頻哪醇限度控制：由LD50計(jì)算PDE
查詢頻哪醇數(shù)據(jù)：LD50:小鼠口服3380 mg/kg，未獲得其他數(shù)據(jù)
根據(jù)《APIC原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南(2016版)》中公式和文獻(xiàn)計(jì)算NOEL:
NOEL = LD50/2000
=3380 mg/kg /2000
=1.69 mg/kg
上述公式單位對(duì)不上，因NOEL單位為mg/kg/day，但上述公式中沒(méi)有/day，應(yīng)該如何解釋？
上述數(shù)據(jù)NOEL用于下面PDE和限度的公式進(jìn)行計(jì)算，不知是否合適？
PDE"= " "NOEL×體重調(diào)節(jié)" /("F" _"1" "×" "F" _"2" "×" "F" _"3" "×" "F" _"4" "×" "F" _"5" )
限度"=" "PDE（μg/day）" /("日劑量" "(g/day)" )
求各位大神解答，上述公式是否應(yīng)用正確，只有LD50數(shù)據(jù)如何計(jì)算得到PDE，感謝！�。�！@voyager88
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京公網(wǎng)安備 11010802022153號(hào)
根據(jù)多批實(shí)測(cè)值和雜質(zhì)傳遞情況確定一下樣品中該雜質(zhì)的量能控制在什么范圍，再討論確定之后的事情
LD50(致死量50%)，是半數(shù)致死劑量（LD為L(zhǎng)ethal dose(致死劑量)的縮寫(xiě)），指使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一次染毒后，在14天內(nèi)有半數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡所使用的毒物劑量。 一般用每公斤體重所使用的毒物毫克數(shù)表示。 如：LD50=0.1mg/kg 表示在一次性攝入0.1mg*BW(體重)劑量的毒性物質(zhì)后，14天內(nèi)導(dǎo)致一半被測(cè)動(dòng)物死亡。
從 LD50 計(jì) 算 NOEL
很多時(shí)候我們查找不到NOEL的數(shù)據(jù)，我們只能查到LD50（半數(shù)致死量）。目前最權(quán)威的計(jì)算方法出自歐盟原料藥委員會(huì)在其發(fā)布的《原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南》，其中收載了由LD50計(jì)算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但這一公式卻會(huì)誤導(dǎo)PDE的計(jì)算，因?yàn)楹芏嗳藭?huì)用這一公式計(jì)算出來(lái)的NOEL直接代入上文的公式計(jì)算PDE，卻沒(méi)有注意到《原料藥工廠中清潔驗(yàn)證指南》一文中的NOEL 的單位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是歐洲人的評(píng)價(jià)體重。所以如果需要用LD50計(jì)算NOEL用于計(jì)算PDE，則不應(yīng)該乘以70，公式應(yīng)該是NOEL=LD50/2000，2000是經(jīng)驗(yàn)常數(shù)。
該公式可參見(jiàn)文獻(xiàn)Layton D W，Mallon B J，RosenblattD H，et．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm，1983，3(1)：224。
目前并無(wú)PDE使用LD50推導(dǎo)的案例，我個(gè)人覺(jué)得清潔驗(yàn)證里的公式只能用在該文中，不可以隨意延伸到其他用途，否則一定要有明確依據(jù)。ICH Q3C 中PDE的公式中有5個(gè)校正因子，根據(jù)試驗(yàn)情況來(lái)評(píng)估校正因子的取值的，如果采用了LD50，如何評(píng)估校正因子？都給吃死了，你怎么評(píng)估？因此根本無(wú)法使用公式，必須有真實(shí)可用的NOEL才能計(jì)算PDE。
LD50/2000，其中的2000是經(jīng)驗(yàn)常數(shù)——換算后就不會(huì)是吃死的劑量了。
當(dāng)然，能找到NOEL/LOEL/NOAEL最好。
ICH Q3C 中PDE的公式中有5個(gè)校正因子，根據(jù)試驗(yàn)情況來(lái)評(píng)估校正因子的取值的，如果采用了LD50，如何評(píng)估校正因子？
答：LD50一般是大鼠，F(xiàn)1取5；F2一般都是取10；F3對(duì)于LD50來(lái)說(shuō)肯定是短期研究，取10；既然已經(jīng)算出了NOEL，F(xiàn)4F5就都取1（或者從質(zhì)量研究的風(fēng)險(xiǎn)考慮，結(jié)合分析方法靈敏度——可以都取10）。
補(bǔ)充一句——PDE的計(jì)算需要有資質(zhì)的人員，公式及取值都可以很好的解釋說(shuō)明，但計(jì)算人員沒(méi)有資質(zhì)，國(guó)外注冊(cè)或檢查會(huì)存在一定風(fēng)險(xiǎn)
，
我說(shuō)實(shí)話，如果你用這個(gè)公式計(jì)算，報(bào)CDE被斃是百分百，跟資質(zhì)無(wú)關(guān)，完全是指導(dǎo)原則理解不到位。