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廖liao0410鐵蟲 (初入文壇)
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[交流]
注射用尼可地爾到底難不難？ 已有4人參與
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 引言：真空冷凍干燥無非是把液態(tài)溶劑轉(zhuǎn)化為固體溶劑再轉(zhuǎn)化為氣態(tài)溶劑去除掉，一個(gè)簡(jiǎn)單的過程。真空冷凍干燥在制藥工業(yè)的應(yīng)用在國內(nèi)從緩慢發(fā)展進(jìn)入到飛速發(fā)展的時(shí)期。近期與同行業(yè)從業(yè)者聊天中得知，令許多單位向往的一個(gè)品種“注射用尼可地爾”的穩(wěn)定性不合格，讓企業(yè)叫苦連連，作者最先想到的是：雖然真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)入了高速發(fā)展的時(shí)期，但是我們對(duì)凍干工藝的認(rèn)知和理解到底有多深？為什么一個(gè)常規(guī)的化學(xué)藥凍干就難倒了那么多人？ 作者從業(yè)以來接觸了許多凍干制劑，獲得合格的產(chǎn)品無非是從物料和影響物料的操作上入手，在國內(nèi)公認(rèn)的凍干工藝水平最高的上海東富龍科技集團(tuán)股份有限公司注射劑工藝實(shí)驗(yàn)室，從影響物料的操作因素入手，提供凍干工藝的開發(fā)服務(wù)，凍干工藝是值得贊嘆的。但是影響藥物質(zhì)量的工藝從廣義上講除了包括狹義的工藝控制外，亦包括使用的物料及物料的特性，工藝控制的基礎(chǔ)源于物料特有的性質(zhì)，拋開物料性質(zhì)，何談工藝控制呢。 隨著圍繞尼可地爾的問題的詢問次數(shù)的增加，尼可地爾成功的引起了作者的好奇心，這到底是一個(gè)什么樣的凍干？于是乎，作者從起初幫助朋友出謀劃策，直接過渡到自己直接上手挑戰(zhàn)難題，挑戰(zhàn)的結(jié)果告訴我—注射用尼可地爾就是一個(gè)常規(guī)的化藥，存在一個(gè)比較窄的凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍，如果非要說這個(gè)項(xiàng)目有難點(diǎn)，那作者認(rèn)為這個(gè)凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍算個(gè)難點(diǎn)吧。 正文： 作者本著為朋友赴湯蹈火的原則，全身心投入到注射用尼可地爾的工藝設(shè)計(jì)中，由于作者極少接觸日本小眾化產(chǎn)品，因此作者面對(duì)的最難問題是對(duì)日本IF文件的查閱工作。歷盡千辛萬苦，終于在別人的幫助下獲取了注射用尼可地爾的信息及專利，作者對(duì)日語一竅不通，又經(jīng)過千辛萬苦終于把日語變成了不知是否確切的漢語，尼可地爾的結(jié)構(gòu)總體來講，控制好溫度的前提下在配制過程中還是相對(duì)穩(wěn)定的，活躍的集團(tuán)無非在于支鏈β-N上：鏈接: https://pan.baidu.com/s/15-EjuqKJCUvX8hTgQ1Hnjw?pwd=in6q 提取碼: in6q 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦又根據(jù)尼可地爾的性質(zhì)，推斷了包含pH調(diào)節(jié)劑的的12mg規(guī)格制劑的組方大致應(yīng)該如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1OSMj8lg92cvdnZ_BfGb-jw?pwd=7jeh 提取碼: 7jeh 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦配制過程據(jù)說大家都控制的不錯(cuò)，基本上注意一下溫度條件下尼可地爾的飽和溶解度都沒有不可接受的化學(xué)降解。問題主要來源于凍干，看看參比制劑和自制品，不能說一模一樣，只能說毫無關(guān)系。鏈接: https://pan.baidu.com/s/11YPB4z_8bsq--HuGJ0y5DQ?pwd=uc2r 提取碼: uc2r 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 在交流過程中，共同的問題在于注射用尼可地爾的水分已經(jīng)接近貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水分限度要求，且遠(yuǎn)高于參比制劑的實(shí)測(cè)水分，產(chǎn)品在特殊穩(wěn)定性條件下的有關(guān)物質(zhì)飛速增長(zhǎng)，眼看著增長(zhǎng)速率甩參比制劑幾條街，于是作者根據(jù)有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)情況的描述，整理了雜質(zhì)的增長(zhǎng)情況對(duì)比表，如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1PRL6jQ0iK--nC0yjZZauMw?pwd=tv95 提取碼: tv95 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 大家有一個(gè)共同的愿望：水分低一些，有關(guān)物質(zhì)你漲的慢一點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)美好的愿望，大家無所不用其極，作者總結(jié)了一下，大家基本采用了兩個(gè)方式：預(yù)凍過程中孜孜不倦的退火、頗有耐心的延長(zhǎng)時(shí)間。以下作者對(duì)這兩個(gè)方式分別進(jìn)行解讀，一起看看神秘面紗下的真實(shí)面目。 第一：冷凍控制過程中的退火，-10℃退火60min，產(chǎn)品水分高，那就兩次，兩次不行再加一次，最后前24小時(shí)里，凍干機(jī)就在上上下下的調(diào)節(jié)前箱擱板溫度。終于經(jīng)過漫長(zhǎng)的等待，產(chǎn)品出箱了，急不可耐的測(cè)了個(gè)水分，居然還是1.96%、1.98%的水平。想一想是不是退火的溫度不大對(duì)頭，于是試試0℃、-5℃、-15℃的退火溫度，試了一個(gè)月，原輔料和瓶子刷刷的減少，穩(wěn)定性試驗(yàn)箱里的供試品堆成山，然后只需要10天，前邊的苦勞一夜回到解放前。不行的話搞個(gè)過冷，在-5℃條件下保持它1小時(shí)試試，然后梯度升溫，盼到產(chǎn)品出箱，水分降低到1.8%了，好像看到了希望，于是精神百倍的在過冷之后加了退火，通過調(diào)整凍干參數(shù)，經(jīng)歷幾個(gè)禮拜的不懈努力，盼星星盼月亮的等到產(chǎn)品出箱，再測(cè)水分，還是1.8%，突然感覺老天的不公平—“我這么虔誠的付出，怎么就看不到回報(bào)？” 這里作者也覺得奇怪，既然預(yù)凍沒法解決水分的問題，為什么還要把重點(diǎn)放在預(yù)凍上？不如另辟蹊徑考慮考慮其他的方式。作者的看法：預(yù)凍過程就是水結(jié)晶的過程，過冷影響了晶核的數(shù)量，決定了比表面積，也就是影響一下解析干燥過程水的升華速率；至于退火，關(guān)鍵是在于把更多的無定形態(tài)的自由水轉(zhuǎn)化為結(jié)晶的自由水，產(chǎn)生的大的冰晶說到底方便了一次干燥，但解析干燥速度由于比表面積減小而減緩，時(shí)間只要足夠長(zhǎng)，水分不會(huì)降不下來。作者比較看重解析干燥的速率，希望用更短的解析干燥時(shí)間完成凍干，于是在預(yù)凍過程中還是選擇了一個(gè)過冷。 第二，延長(zhǎng)凍干時(shí)間，預(yù)凍恨不得在-45℃保持幾個(gè)小時(shí)，一次干燥恨不得從-40℃開始，然后梯度升溫，一個(gè)一次干燥要十幾個(gè)二十個(gè)小時(shí)，解析干燥甚至做到十幾個(gè)小時(shí)，問題是解析干燥去除結(jié)合水的效率就是再低，剩余那10%～30%的結(jié)合水有最長(zhǎng)五六個(gè)小時(shí)也該干燥完了，都已經(jīng)十幾個(gè)小時(shí)過去了，水分依然堅(jiān)挺的保持在1.8%，難道要繼續(xù)延長(zhǎng)解析干燥時(shí)間？干脆在凍干機(jī)里放個(gè)加速穩(wěn)定性唄，看看3天供試品的有關(guān)物質(zhì)和水分有什么變化。 作者不認(rèn)為延長(zhǎng)凍干時(shí)間是個(gè)好的方式，有一個(gè)據(jù)說是某CRO公司的工藝放大總監(jiān)，愁眉苦臉的說，“這個(gè)溫度不敢升高啊，有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)太迅速了！”說實(shí)話，就是延長(zhǎng)時(shí)間要是好使，這項(xiàng)目不早有人做完了。當(dāng)然據(jù)說江蘇某藥企的尼可地爾另辟蹊徑，搞得與原研不太一樣，穩(wěn)定性終于過關(guān)了。作者根據(jù)多年的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為還是突破宏觀現(xiàn)象去看看本質(zhì)比較好。包括有機(jī)溶劑凍干的有機(jī)溶劑殘留超限問題，還是多考慮一下這個(gè)溶劑與溶質(zhì)到底產(chǎn)生了怎么樣的鍵和作用比較關(guān)鍵。回到凍干，那就是傳熱和傳質(zhì)的過程，傳熱有問題，怎么傳質(zhì)呢。 作者在獲得原輔料后，進(jìn)行了凍干試驗(yàn)，前前后后一共進(jìn)行了三次，只說最后都確認(rèn)下來的這一次：規(guī)格選擇了12mg，配制散裝藥液100劑次量然后凍干，據(jù)說藥液保存溫度還是在8℃比較好，但作者認(rèn)為配制過程非要把溫度控那么低意義不大，就在室溫下進(jìn)行了配制，當(dāng)然還是監(jiān)控了溫度，全程配制溫度在21～23℃間，然后分裝進(jìn)箱，凍干機(jī)事先設(shè)定擱板預(yù)冷溫度10℃，預(yù)凍實(shí)際經(jīng)歷了170min，預(yù)凍終點(diǎn)溫設(shè)定-38℃，然后一次干燥大膽的把主升華溫度設(shè)置在10℃，壓力0.5mbar，就是為了一次干燥快點(diǎn)完成，實(shí)際經(jīng)歷了接近375min主升華溫度區(qū)的升華和設(shè)定的緩沖區(qū)升華以及升溫程序，進(jìn)入到解析干燥階段，解析干燥直接設(shè)置極限真空，干燥終點(diǎn)的溫度選擇是26℃，其實(shí)這個(gè)溫度考慮是產(chǎn)品出箱時(shí)比環(huán)境溫度高一點(diǎn)點(diǎn)，防止凍干機(jī)擱板結(jié)露。最終凍干機(jī)經(jīng)歷了一番復(fù)雜的參數(shù)調(diào)節(jié)控制，實(shí)際用時(shí)接近440min，壓力升一次性通過0.5Pa/3min的設(shè)定值，然后也沒充氮直接真空壓塞后第一時(shí)間寄出去讓人檢了一下，也驗(yàn)證一下作者的思路偏差有多大。經(jīng)過兩天漫長(zhǎng)的等待，消息來了，水分0.6%，有關(guān)物質(zhì)還能接受，作者最先想到的是：解析干燥各梯度設(shè)的溫度和壓力應(yīng)該問題不大，但時(shí)間確實(shí)有點(diǎn)長(zhǎng)，應(yīng)該改進(jìn)。鏈接: https://pan.baidu.com/s/1WvblHfuVLplCZRQsxYZQ_Q?pwd=wg82 提取碼: wg82 復(fù)制這段內(nèi)容后打開百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 經(jīng)過作者一個(gè)多禮拜的努力和半個(gè)月的等待，初步的結(jié)果是積極向上的，獲得的產(chǎn)品的水分和有關(guān)物質(zhì)完全可控，至少證明作者的凍干工藝的設(shè)計(jì)思路方向是正確的，作者認(rèn)為這個(gè)項(xiàng)目并未跳出傳統(tǒng)化藥凍干的技術(shù)要求范疇，關(guān)鍵在于控制參數(shù)的調(diào)整，可能一段比較窄的溫度控制范圍和時(shí)間需要控制好，其他的都不是問題。 |
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廖liao0410
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廖liao0410
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6樓2022-01-19 11:01:02
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