 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 7 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 2852 | 回復(fù): 6 | |||
廖liao0410鐵蟲(chóng) (初入文壇)
|
[交流]
注射用尼可地爾到底難不難？ 已有4人參與
|
 引言：真空冷凍干燥無(wú)非是把液態(tài)溶劑轉(zhuǎn)化為固體溶劑再轉(zhuǎn)化為氣態(tài)溶劑去除掉，一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程。真空冷凍干燥在制藥工業(yè)的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)從緩慢發(fā)展進(jìn)入到飛速發(fā)展的時(shí)期。近期與同行業(yè)從業(yè)者聊天中得知，令許多單位向往的一個(gè)品種“注射用尼可地爾”的穩(wěn)定性不合格，讓企業(yè)叫苦連連，作者最先想到的是：雖然真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)入了高速發(fā)展的時(shí)期，但是我們對(duì)凍干工藝的認(rèn)知和理解到底有多深？為什么一個(gè)常規(guī)的化學(xué)藥凍干就難倒了那么多人？ 作者從業(yè)以來(lái)接觸了許多凍干制劑，獲得合格的產(chǎn)品無(wú)非是從物料和影響物料的操作上入手，在國(guó)內(nèi)公認(rèn)的凍干工藝水平最高的上海東富龍科技集團(tuán)股份有限公司注射劑工藝實(shí)驗(yàn)室，從影響物料的操作因素入手，提供凍干工藝的開(kāi)發(fā)服務(wù)，凍干工藝是值得贊嘆的。但是影響藥物質(zhì)量的工藝從廣義上講除了包括狹義的工藝控制外，亦包括使用的物料及物料的特性，工藝控制的基礎(chǔ)源于物料特有的性質(zhì)，拋開(kāi)物料性質(zhì)，何談工藝控制呢。 隨著圍繞尼可地爾的問(wèn)題的詢問(wèn)次數(shù)的增加，尼可地爾成功的引起了作者的好奇心，這到底是一個(gè)什么樣的凍干？于是乎，作者從起初幫助朋友出謀劃策，直接過(guò)渡到自己直接上手挑戰(zhàn)難題，挑戰(zhàn)的結(jié)果告訴我—注射用尼可地爾就是一個(gè)常規(guī)的化藥，存在一個(gè)比較窄的凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍，如果非要說(shuō)這個(gè)項(xiàng)目有難點(diǎn)，那作者認(rèn)為這個(gè)凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍算個(gè)難點(diǎn)吧。 正文： 作者本著為朋友赴湯蹈火的原則，全身心投入到注射用尼可地爾的工藝設(shè)計(jì)中，由于作者極少接觸日本小眾化產(chǎn)品，因此作者面對(duì)的最難問(wèn)題是對(duì)日本IF文件的查閱工作。歷盡千辛萬(wàn)苦，終于在別人的幫助下獲取了注射用尼可地爾的信息及專利，作者對(duì)日語(yǔ)一竅不通，又經(jīng)過(guò)千辛萬(wàn)苦終于把日語(yǔ)變成了不知是否確切的漢語(yǔ)，尼可地爾的結(jié)構(gòu)總體來(lái)講，控制好溫度的前提下在配制過(guò)程中還是相對(duì)穩(wěn)定的，活躍的集團(tuán)無(wú)非在于支鏈β-N上：鏈接: https://pan.baidu.com/s/15-EjuqKJCUvX8hTgQ1Hnjw?pwd=in6q 提取碼: in6q 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦又根據(jù)尼可地爾的性質(zhì)，推斷了包含pH調(diào)節(jié)劑的的12mg規(guī)格制劑的組方大致應(yīng)該如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1OSMj8lg92cvdnZ_BfGb-jw?pwd=7jeh 提取碼: 7jeh 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦配制過(guò)程據(jù)說(shuō)大家都控制的不錯(cuò)，基本上注意一下溫度條件下尼可地爾的飽和溶解度都沒(méi)有不可接受的化學(xué)降解。問(wèn)題主要來(lái)源于凍干，看看參比制劑和自制品，不能說(shuō)一模一樣，只能說(shuō)毫無(wú)關(guān)系。鏈接: https://pan.baidu.com/s/11YPB4z_8bsq--HuGJ0y5DQ?pwd=uc2r 提取碼: uc2r 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 在交流過(guò)程中，共同的問(wèn)題在于注射用尼可地爾的水分已經(jīng)接近貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水分限度要求，且遠(yuǎn)高于參比制劑的實(shí)測(cè)水分，產(chǎn)品在特殊穩(wěn)定性條件下的有關(guān)物質(zhì)飛速增長(zhǎng)，眼看著增長(zhǎng)速率甩參比制劑幾條街，于是作者根據(jù)有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)情況的描述，整理了雜質(zhì)的增長(zhǎng)情況對(duì)比表，如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1PRL6jQ0iK--nC0yjZZauMw?pwd=tv95 提取碼: tv95 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 大家有一個(gè)共同的愿望：水分低一些，有關(guān)物質(zhì)你漲的慢一點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)美好的愿望，大家無(wú)所不用其極，作者總結(jié)了一下，大家基本采用了兩個(gè)方式：預(yù)凍過(guò)程中孜孜不倦的退火、頗有耐心的延長(zhǎng)時(shí)間。以下作者對(duì)這兩個(gè)方式分別進(jìn)行解讀，一起看看神秘面紗下的真實(shí)面目。 第一：冷凍控制過(guò)程中的退火，-10℃退火60min，產(chǎn)品水分高，那就兩次，兩次不行再加一次，最后前24小時(shí)里，凍干機(jī)就在上上下下的調(diào)節(jié)前箱擱板溫度。終于經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的等待，產(chǎn)品出箱了，急不可耐的測(cè)了個(gè)水分，居然還是1.96%、1.98%的水平。想一想是不是退火的溫度不大對(duì)頭，于是試試0℃、-5℃、-15℃的退火溫度，試了一個(gè)月，原輔料和瓶子刷刷的減少，穩(wěn)定性試驗(yàn)箱里的供試品堆成山，然后只需要10天，前邊的苦勞一夜回到解放前。不行的話搞個(gè)過(guò)冷，在-5℃條件下保持它1小時(shí)試試，然后梯度升溫，盼到產(chǎn)品出箱，水分降低到1.8%了，好像看到了希望，于是精神百倍的在過(guò)冷之后加了退火，通過(guò)調(diào)整凍干參數(shù)，經(jīng)歷幾個(gè)禮拜的不懈努力，盼星星盼月亮的等到產(chǎn)品出箱，再測(cè)水分，還是1.8%，突然感覺(jué)老天的不公平—“我這么虔誠(chéng)的付出，怎么就看不到回報(bào)？” 這里作者也覺(jué)得奇怪，既然預(yù)凍沒(méi)法解決水分的問(wèn)題，為什么還要把重點(diǎn)放在預(yù)凍上？不如另辟蹊徑考慮考慮其他的方式。作者的看法：預(yù)凍過(guò)程就是水結(jié)晶的過(guò)程，過(guò)冷影響了晶核的數(shù)量，決定了比表面積，也就是影響一下解析干燥過(guò)程水的升華速率；至于退火，關(guān)鍵是在于把更多的無(wú)定形態(tài)的自由水轉(zhuǎn)化為結(jié)晶的自由水，產(chǎn)生的大的冰晶說(shuō)到底方便了一次干燥，但解析干燥速度由于比表面積減小而減緩，時(shí)間只要足夠長(zhǎng)，水分不會(huì)降不下來(lái)。作者比較看重解析干燥的速率，希望用更短的解析干燥時(shí)間完成凍干，于是在預(yù)凍過(guò)程中還是選擇了一個(gè)過(guò)冷。 第二，延長(zhǎng)凍干時(shí)間，預(yù)凍恨不得在-45℃保持幾個(gè)小時(shí)，一次干燥恨不得從-40℃開(kāi)始，然后梯度升溫，一個(gè)一次干燥要十幾個(gè)二十個(gè)小時(shí)，解析干燥甚至做到十幾個(gè)小時(shí)，問(wèn)題是解析干燥去除結(jié)合水的效率就是再低，剩余那10%～30%的結(jié)合水有最長(zhǎng)五六個(gè)小時(shí)也該干燥完了，都已經(jīng)十幾個(gè)小時(shí)過(guò)去了，水分依然堅(jiān)挺的保持在1.8%，難道要繼續(xù)延長(zhǎng)解析干燥時(shí)間？干脆在凍干機(jī)里放個(gè)加速穩(wěn)定性唄，看看3天供試品的有關(guān)物質(zhì)和水分有什么變化。 作者不認(rèn)為延長(zhǎng)凍干時(shí)間是個(gè)好的方式，有一個(gè)據(jù)說(shuō)是某CRO公司的工藝放大總監(jiān)，愁眉苦臉的說(shuō)，“這個(gè)溫度不敢升高啊，有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)太迅速了！”說(shuō)實(shí)話，就是延長(zhǎng)時(shí)間要是好使，這項(xiàng)目不早有人做完了。當(dāng)然據(jù)說(shuō)江蘇某藥企的尼可地爾另辟蹊徑，搞得與原研不太一樣，穩(wěn)定性終于過(guò)關(guān)了。作者根據(jù)多年的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為還是突破宏觀現(xiàn)象去看看本質(zhì)比較好。包括有機(jī)溶劑凍干的有機(jī)溶劑殘留超限問(wèn)題，還是多考慮一下這個(gè)溶劑與溶質(zhì)到底產(chǎn)生了怎么樣的鍵和作用比較關(guān)鍵�；氐絻龈�，那就是傳熱和傳質(zhì)的過(guò)程，傳熱有問(wèn)題，怎么傳質(zhì)呢。 作者在獲得原輔料后，進(jìn)行了凍干試驗(yàn)，前前后后一共進(jìn)行了三次，只說(shuō)最后都確認(rèn)下來(lái)的這一次：規(guī)格選擇了12mg，配制散裝藥液100劑次量然后凍干，據(jù)說(shuō)藥液保存溫度還是在8℃比較好，但作者認(rèn)為配制過(guò)程非要把溫度控那么低意義不大，就在室溫下進(jìn)行了配制，當(dāng)然還是監(jiān)控了溫度，全程配制溫度在21～23℃間，然后分裝進(jìn)箱，凍干機(jī)事先設(shè)定擱板預(yù)冷溫度10℃，預(yù)凍實(shí)際經(jīng)歷了170min，預(yù)凍終點(diǎn)溫設(shè)定-38℃，然后一次干燥大膽的把主升華溫度設(shè)置在10℃，壓力0.5mbar，就是為了一次干燥快點(diǎn)完成，實(shí)際經(jīng)歷了接近375min主升華溫度區(qū)的升華和設(shè)定的緩沖區(qū)升華以及升溫程序，進(jìn)入到解析干燥階段，解析干燥直接設(shè)置極限真空，干燥終點(diǎn)的溫度選擇是26℃，其實(shí)這個(gè)溫度考慮是產(chǎn)品出箱時(shí)比環(huán)境溫度高一點(diǎn)點(diǎn)，防止凍干機(jī)擱板結(jié)露。最終凍干機(jī)經(jīng)歷了一番復(fù)雜的參數(shù)調(diào)節(jié)控制，實(shí)際用時(shí)接近440min，壓力升一次性通過(guò)0.5Pa/3min的設(shè)定值，然后也沒(méi)充氮直接真空壓塞后第一時(shí)間寄出去讓人檢了一下，也驗(yàn)證一下作者的思路偏差有多大。經(jīng)過(guò)兩天漫長(zhǎng)的等待，消息來(lái)了，水分0.6%，有關(guān)物質(zhì)還能接受，作者最先想到的是：解析干燥各梯度設(shè)的溫度和壓力應(yīng)該問(wèn)題不大，但時(shí)間確實(shí)有點(diǎn)長(zhǎng)，應(yīng)該改進(jìn)。鏈接: https://pan.baidu.com/s/1WvblHfuVLplCZRQsxYZQ_Q?pwd=wg82 提取碼: wg82 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 經(jīng)過(guò)作者一個(gè)多禮拜的努力和半個(gè)月的等待，初步的結(jié)果是積極向上的，獲得的產(chǎn)品的水分和有關(guān)物質(zhì)完全可控，至少證明作者的凍干工藝的設(shè)計(jì)思路方向是正確的，作者認(rèn)為這個(gè)項(xiàng)目并未跳出傳統(tǒng)化藥凍干的技術(shù)要求范疇，關(guān)鍵在于控制參數(shù)的調(diào)整，可能一段比較窄的溫度控制范圍和時(shí)間需要控制好，其他的都不是問(wèn)題。 |
回復(fù)此樓» 猜你喜歡
求助cortellis數(shù)據(jù)庫(kù)查詢針對(duì)靶點(diǎn)ABCC6的藥物和在研分子
已經(jīng)有1人回復(fù)
-
章慧等編著的《配位化學(xué)：原理與應(yīng)用》
已經(jīng)有1人回復(fù)
-
藥物學(xué)論文潤(rùn)色/翻譯怎么收費(fèi)?
已經(jīng)有217人回復(fù)
-
求助�。�！大佬救命！��！
已經(jīng)有4人回復(fù)
-
酰胺縮合
已經(jīng)有3人回復(fù)
-
藥學(xué)專碩調(diào)劑
已經(jīng)有2人回復(fù)
-
藥學(xué)學(xué)碩326求調(diào)劑
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
105500藥學(xué)調(diào)劑，一志愿頂9，主持省級(jí)大創(chuàng)，實(shí)驗(yàn)型SCI二作，四六級(jí)已過(guò)，雙國(guó)獎(jiǎng)
已經(jīng)有5人回復(fù)
-
藥理學(xué)、臨床藥學(xué)方向 調(diào)劑
已經(jīng)有0人回復(fù)
-
藥學(xué)專碩調(diào)劑
已經(jīng)有0人回復(fù)
武漢永澤知識(shí)產(chǎn)?/a>
木蟲(chóng) (正式寫(xiě)手)
- 應(yīng)助: 1 (幼兒園)
- 金幣: 3976.3
- 散金: 123
- 紅花: 4
- 帖子: 716
- 在線: 276小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 245654
- 注冊(cè): 2006-04-29
- 專業(yè): 有機(jī)化學(xué)
2樓2022-01-14 10:13:56
3樓2022-01-16 14:39:07
YDJUN
鐵蟲(chóng) (初入文壇)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 47.6
- 帖子: 2
- 在線: 4.4小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 8097850
- 注冊(cè): 2018-02-26
- 性別: GG
- 專業(yè): 微生物資源與分類學(xué)
4樓2022-01-17 10:27:42
廖liao0410
鐵蟲(chóng) (初入文壇)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 48
- 帖子: 11
- 在線: 1.7小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 20173329
- 注冊(cè): 2019-12-17
- 專業(yè): 中藥學(xué)
5樓2022-01-19 10:40:25
廖liao0410
鐵蟲(chóng) (初入文壇)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 48
- 帖子: 11
- 在線: 1.7小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 20173329
- 注冊(cè): 2019-12-17
- 專業(yè): 中藥學(xué)
| 30天影響因素結(jié)果出來(lái)了，個(gè)人還是比較滿意的。鏈接: https://pan.baidu.com/s/1bpLZcZL-z5pWpTDwpZ2gbQ?pwd=q89y 提取碼: q89y 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 |
6樓2022-01-19 11:01:02
紙飛機(jī)飛呀飛
新蟲(chóng) (小有名氣)
- 應(yīng)助: 0 (幼兒園)
- 金幣: 1129.7
- 帖子: 60
- 在線: 39.9小時(shí)
- 蟲(chóng)號(hào): 3942117
- 注冊(cè): 2015-06-26
- 專業(yè): 色譜分析
7樓2022-06-26 14:14:53
相關(guān)版塊跳轉(zhuǎn)
我要訂閱樓主 廖liao0410 的主題更新
| 7 | 1/1 | 返回列表 |
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 288求調(diào)劑085600材料與化工 +12 | Daunrin 2026-03-07 | 14/700 |
|
|---|---|---|---|---|
|
|
[考研] 324求調(diào)劑 +7 | wxz2 2026-03-03 | 10/500 |
|
|
[考研] 0703求調(diào)劑 +6 | c297914 2026-03-06 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 一志愿蘇大材料工程專碩293求調(diào)劑 +4 | 鋼鐵大炮 2026-03-04 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 289求調(diào)劑 +10 | yang婷 2026-03-02 | 12/600 |
|
|
|
[考研] 不限學(xué)校專業(yè)的調(diào)劑同學(xué)看過(guò)來(lái) +5 | 啊擺啊擺 2026-03-05 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 材料考研339求調(diào)劑 +3 | Karry*^_^* 2026-03-04 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 274求調(diào)劑 +9 | 一個(gè)學(xué)習(xí)者 2026-03-04 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 材料085601一志愿哈工大317 +4 | 壓迫感行 2026-03-04 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 材料與化工，291，求調(diào)劑 +7 | 咕嚕咕嚕123123 2026-03-05 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 材料調(diào)劑 +4 | L9370 2026-03-05 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 347求調(diào)劑 +6 | 啊歐歐歐 2026-03-03 | 8/400 |
|
|
|
[論文投稿]
 主編終審卡者不動(dòng)
 100+4
|
Stray2021 2026-03-03 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 320材料與化工，求調(diào)劑 +6 | 鶴遨予卿 2026-03-04 | 8/400 |
|
|
|
[考研] 0857求調(diào)劑 +4 | CDDD1013 2026-03-04 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 085601 材料305分求助 +4 | 泡泡郵件 2026-03-03 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 復(fù)試調(diào)劑 +4 | 杰尼龜aaa 2026-03-03 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 環(huán)境工程學(xué)碩288求助調(diào)劑 +7 | 多吃億口芝士 2026-03-02 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 291求調(diào)劑 +4 | Afy123456 2026-03-03 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 292求調(diào)劑 +3 | sgbl 2026-03-03 | 3/150 |
|