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廖liao0410鐵蟲 (初入文壇)
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[交流]
注射用尼可地爾到底難不難？ 已有4人參與
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 引言：真空冷凍干燥無(wú)非是把液態(tài)溶劑轉(zhuǎn)化為固體溶劑再轉(zhuǎn)化為氣態(tài)溶劑去除掉，一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程。真空冷凍干燥在制藥工業(yè)的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)從緩慢發(fā)展進(jìn)入到飛速發(fā)展的時(shí)期。近期與同行業(yè)從業(yè)者聊天中得知，令許多單位向往的一個(gè)品種“注射用尼可地爾”的穩(wěn)定性不合格，讓企業(yè)叫苦連連，作者最先想到的是：雖然真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)入了高速發(fā)展的時(shí)期，但是我們對(duì)凍干工藝的認(rèn)知和理解到底有多深？為什么一個(gè)常規(guī)的化學(xué)藥凍干就難倒了那么多人？ 作者從業(yè)以來(lái)接觸了許多凍干制劑，獲得合格的產(chǎn)品無(wú)非是從物料和影響物料的操作上入手，在國(guó)內(nèi)公認(rèn)的凍干工藝水平最高的上海東富龍科技集團(tuán)股份有限公司注射劑工藝實(shí)驗(yàn)室，從影響物料的操作因素入手，提供凍干工藝的開(kāi)發(fā)服務(wù)，凍干工藝是值得贊嘆的。但是影響藥物質(zhì)量的工藝從廣義上講除了包括狹義的工藝控制外，亦包括使用的物料及物料的特性，工藝控制的基礎(chǔ)源于物料特有的性質(zhì)，拋開(kāi)物料性質(zhì)，何談工藝控制呢。 隨著圍繞尼可地爾的問(wèn)題的詢問(wèn)次數(shù)的增加，尼可地爾成功的引起了作者的好奇心，這到底是一個(gè)什么樣的凍干？于是乎，作者從起初幫助朋友出謀劃策，直接過(guò)渡到自己直接上手挑戰(zhàn)難題，挑戰(zhàn)的結(jié)果告訴我—注射用尼可地爾就是一個(gè)常規(guī)的化藥，存在一個(gè)比較窄的凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍，如果非要說(shuō)這個(gè)項(xiàng)目有難點(diǎn)，那作者認(rèn)為這個(gè)凍干工藝參數(shù)設(shè)定范圍算個(gè)難點(diǎn)吧。 正文： 作者本著為朋友赴湯蹈火的原則，全身心投入到注射用尼可地爾的工藝設(shè)計(jì)中，由于作者極少接觸日本小眾化產(chǎn)品，因此作者面對(duì)的最難問(wèn)題是對(duì)日本IF文件的查閱工作。歷盡千辛萬(wàn)苦，終于在別人的幫助下獲取了注射用尼可地爾的信息及專利，作者對(duì)日語(yǔ)一竅不通，又經(jīng)過(guò)千辛萬(wàn)苦終于把日語(yǔ)變成了不知是否確切的漢語(yǔ)，尼可地爾的結(jié)構(gòu)總體來(lái)講，控制好溫度的前提下在配制過(guò)程中還是相對(duì)穩(wěn)定的，活躍的集團(tuán)無(wú)非在于支鏈β-N上：鏈接: https://pan.baidu.com/s/15-EjuqKJCUvX8hTgQ1Hnjw?pwd=in6q 提取碼: in6q 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦又根據(jù)尼可地爾的性質(zhì)，推斷了包含pH調(diào)節(jié)劑的的12mg規(guī)格制劑的組方大致應(yīng)該如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1OSMj8lg92cvdnZ_BfGb-jw?pwd=7jeh 提取碼: 7jeh 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦配制過(guò)程據(jù)說(shuō)大家都控制的不錯(cuò)，基本上注意一下溫度條件下尼可地爾的飽和溶解度都沒(méi)有不可接受的化學(xué)降解。問(wèn)題主要來(lái)源于凍干，看看參比制劑和自制品，不能說(shuō)一模一樣，只能說(shuō)毫無(wú)關(guān)系。鏈接: https://pan.baidu.com/s/11YPB4z_8bsq--HuGJ0y5DQ?pwd=uc2r 提取碼: uc2r 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 在交流過(guò)程中，共同的問(wèn)題在于注射用尼可地爾的水分已經(jīng)接近貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水分限度要求，且遠(yuǎn)高于參比制劑的實(shí)測(cè)水分，產(chǎn)品在特殊穩(wěn)定性條件下的有關(guān)物質(zhì)飛速增長(zhǎng)，眼看著增長(zhǎng)速率甩參比制劑幾條街，于是作者根據(jù)有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)情況的描述，整理了雜質(zhì)的增長(zhǎng)情況對(duì)比表，如下：鏈接: https://pan.baidu.com/s/1PRL6jQ0iK--nC0yjZZauMw?pwd=tv95 提取碼: tv95 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 大家有一個(gè)共同的愿望：水分低一些，有關(guān)物質(zhì)你漲的慢一點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)美好的愿望，大家無(wú)所不用其極，作者總結(jié)了一下，大家基本采用了兩個(gè)方式：預(yù)凍過(guò)程中孜孜不倦的退火、頗有耐心的延長(zhǎng)時(shí)間。以下作者對(duì)這兩個(gè)方式分別進(jìn)行解讀，一起看看神秘面紗下的真實(shí)面目。 第一：冷凍控制過(guò)程中的退火，-10℃退火60min，產(chǎn)品水分高，那就兩次，兩次不行再加一次，最后前24小時(shí)里，凍干機(jī)就在上上下下的調(diào)節(jié)前箱擱板溫度。終于經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的等待，產(chǎn)品出箱了，急不可耐的測(cè)了個(gè)水分，居然還是1.96%、1.98%的水平。想一想是不是退火的溫度不大對(duì)頭，于是試試0℃、-5℃、-15℃的退火溫度，試了一個(gè)月，原輔料和瓶子刷刷的減少，穩(wěn)定性試驗(yàn)箱里的供試品堆成山，然后只需要10天，前邊的苦勞一夜回到解放前。不行的話搞個(gè)過(guò)冷，在-5℃條件下保持它1小時(shí)試試，然后梯度升溫，盼到產(chǎn)品出箱，水分降低到1.8%了，好像看到了希望，于是精神百倍的在過(guò)冷之后加了退火，通過(guò)調(diào)整凍干參數(shù)，經(jīng)歷幾個(gè)禮拜的不懈努力，盼星星盼月亮的等到產(chǎn)品出箱，再測(cè)水分，還是1.8%，突然感覺(jué)老天的不公平—“我這么虔誠(chéng)的付出，怎么就看不到回報(bào)？” 這里作者也覺(jué)得奇怪，既然預(yù)凍沒(méi)法解決水分的問(wèn)題，為什么還要把重點(diǎn)放在預(yù)凍上？不如另辟蹊徑考慮考慮其他的方式。作者的看法：預(yù)凍過(guò)程就是水結(jié)晶的過(guò)程，過(guò)冷影響了晶核的數(shù)量，決定了比表面積，也就是影響一下解析干燥過(guò)程水的升華速率；至于退火，關(guān)鍵是在于把更多的無(wú)定形態(tài)的自由水轉(zhuǎn)化為結(jié)晶的自由水，產(chǎn)生的大的冰晶說(shuō)到底方便了一次干燥，但解析干燥速度由于比表面積減小而減緩，時(shí)間只要足夠長(zhǎng)，水分不會(huì)降不下來(lái)。作者比較看重解析干燥的速率，希望用更短的解析干燥時(shí)間完成凍干，于是在預(yù)凍過(guò)程中還是選擇了一個(gè)過(guò)冷。 第二，延長(zhǎng)凍干時(shí)間，預(yù)凍恨不得在-45℃保持幾個(gè)小時(shí)，一次干燥恨不得從-40℃開(kāi)始，然后梯度升溫，一個(gè)一次干燥要十幾個(gè)二十個(gè)小時(shí)，解析干燥甚至做到十幾個(gè)小時(shí)，問(wèn)題是解析干燥去除結(jié)合水的效率就是再低，剩余那10%～30%的結(jié)合水有最長(zhǎng)五六個(gè)小時(shí)也該干燥完了，都已經(jīng)十幾個(gè)小時(shí)過(guò)去了，水分依然堅(jiān)挺的保持在1.8%，難道要繼續(xù)延長(zhǎng)解析干燥時(shí)間？干脆在凍干機(jī)里放個(gè)加速穩(wěn)定性唄，看看3天供試品的有關(guān)物質(zhì)和水分有什么變化。 作者不認(rèn)為延長(zhǎng)凍干時(shí)間是個(gè)好的方式，有一個(gè)據(jù)說(shuō)是某CRO公司的工藝放大總監(jiān)，愁眉苦臉的說(shuō)，“這個(gè)溫度不敢升高啊，有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)太迅速了！”說(shuō)實(shí)話，就是延長(zhǎng)時(shí)間要是好使，這項(xiàng)目不早有人做完了。當(dāng)然據(jù)說(shuō)江蘇某藥企的尼可地爾另辟蹊徑，搞得與原研不太一樣，穩(wěn)定性終于過(guò)關(guān)了。作者根據(jù)多年的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為還是突破宏觀現(xiàn)象去看看本質(zhì)比較好。包括有機(jī)溶劑凍干的有機(jī)溶劑殘留超限問(wèn)題，還是多考慮一下這個(gè)溶劑與溶質(zhì)到底產(chǎn)生了怎么樣的鍵和作用比較關(guān)鍵�；氐絻龈�，那就是傳熱和傳質(zhì)的過(guò)程，傳熱有問(wèn)題，怎么傳質(zhì)呢。 作者在獲得原輔料后，進(jìn)行了凍干試驗(yàn)，前前后后一共進(jìn)行了三次，只說(shuō)最后都確認(rèn)下來(lái)的這一次：規(guī)格選擇了12mg，配制散裝藥液100劑次量然后凍干，據(jù)說(shuō)藥液保存溫度還是在8℃比較好，但作者認(rèn)為配制過(guò)程非要把溫度控那么低意義不大，就在室溫下進(jìn)行了配制，當(dāng)然還是監(jiān)控了溫度，全程配制溫度在21～23℃間，然后分裝進(jìn)箱，凍干機(jī)事先設(shè)定擱板預(yù)冷溫度10℃，預(yù)凍實(shí)際經(jīng)歷了170min，預(yù)凍終點(diǎn)溫設(shè)定-38℃，然后一次干燥大膽的把主升華溫度設(shè)置在10℃，壓力0.5mbar，就是為了一次干燥快點(diǎn)完成，實(shí)際經(jīng)歷了接近375min主升華溫度區(qū)的升華和設(shè)定的緩沖區(qū)升華以及升溫程序，進(jìn)入到解析干燥階段，解析干燥直接設(shè)置極限真空，干燥終點(diǎn)的溫度選擇是26℃，其實(shí)這個(gè)溫度考慮是產(chǎn)品出箱時(shí)比環(huán)境溫度高一點(diǎn)點(diǎn)，防止凍干機(jī)擱板結(jié)露。最終凍干機(jī)經(jīng)歷了一番復(fù)雜的參數(shù)調(diào)節(jié)控制，實(shí)際用時(shí)接近440min，壓力升一次性通過(guò)0.5Pa/3min的設(shè)定值，然后也沒(méi)充氮直接真空壓塞后第一時(shí)間寄出去讓人檢了一下，也驗(yàn)證一下作者的思路偏差有多大。經(jīng)過(guò)兩天漫長(zhǎng)的等待，消息來(lái)了，水分0.6%，有關(guān)物質(zhì)還能接受，作者最先想到的是：解析干燥各梯度設(shè)的溫度和壓力應(yīng)該問(wèn)題不大，但時(shí)間確實(shí)有點(diǎn)長(zhǎng)，應(yīng)該改進(jìn)。鏈接: https://pan.baidu.com/s/1WvblHfuVLplCZRQsxYZQ_Q?pwd=wg82 提取碼: wg82 復(fù)制這段內(nèi)容后打開(kāi)百度網(wǎng)盤手機(jī)App，操作更方便哦 經(jīng)過(guò)作者一個(gè)多禮拜的努力和半個(gè)月的等待，初步的結(jié)果是積極向上的，獲得的產(chǎn)品的水分和有關(guān)物質(zhì)完全可控，至少證明作者的凍干工藝的設(shè)計(jì)思路方向是正確的，作者認(rèn)為這個(gè)項(xiàng)目并未跳出傳統(tǒng)化藥凍干的技術(shù)要求范疇，關(guān)鍵在于控制參數(shù)的調(diào)整，可能一段比較窄的溫度控制范圍和時(shí)間需要控制好，其他的都不是問(wèn)題。 |
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3樓2022-01-16 14:39:07
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6樓2022-01-19 11:01:02
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