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馬錢苷元在caco-2細胞模型上的轉運特性
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分享一篇關于馬錢苷轉運實驗的文獻，有興趣的可以去找找原文。 馬錢苷元為環(huán)烯醚萜苷類的主要成分，存在于很多藥物中，包括山茱萸、續(xù)斷、翼首草等，具有明顯的抗類風濕性關節(jié)炎、抗氧化等作用。現(xiàn)有馬錢苷元研究多以體外化學和藥理學研究為主，未將體內吸收代謝與藥效學緊密結合。目前文獻報道多集中于定量研究，缺少對其吸收測定的報道。 近年來分子對接技術被廣泛應用于潛在中藥活性化合物的預測、中藥抑制劑的篩選及底物的確定等，具有高效性和一定的準確性。另一方面，P-糖蛋白( P-glycoprotein，P-gp) 是目前研究的主要藥物外排蛋白，在口服藥物吸收的主要部位胃腸道有高表達，經腸壁細胞吸收的藥物可能被此類外排蛋白重新泵出膜外而返回腸腔。維拉帕米是經典的P-gp 轉運蛋白抑制劑。故本實驗通過分子對接技術，選擇維拉帕米抑制劑來考察馬錢苷元是否屬于P-gp 的底物。Caco-2 細胞是藥物吸收研究的快速篩選工具，尤其對于被動轉運的藥物，與體內吸收具有良好的相關性。此外，Caco-2 模型上能表達各轉運蛋白、酶以及受體，廣泛應用于藥物滲透和轉運評價，特異性載體抑制劑或底物的判定等研究。 Caco-2 細胞單層頂側膜上有較高的P-gp 表達，故本實驗選擇通過Caco-2 體外模型來研究馬錢苷元的吸收轉運，并與分子對接技術相結合，考察馬錢苷元與P-gp 轉運蛋白的結合方式及作用能力。 1、雙向轉運實驗 在Caco-2 細胞單層雙向跨膜轉運過程中，Papp均呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性和時間依賴性。隨著馬錢苷元濃度的升高，其藥物累積量增加，Papp值也提高，隨時間增加均呈現(xiàn)透過率下降趨勢，兩側具有相同的吸收特征。此外Papp( BL→AP) 與Papp( AP→BL) 接近，無顯著性差異( P＞0. 05) ，ER 均接近于1，且無明顯方向性，提示化合物以被動轉運方式進行轉運吸收。各濃度馬錢苷元在AP→BL 方向的轉運量隨著時間延長而增加。兩部分結果進一步證實馬錢苷元的轉運方式為被動轉運。 2、維拉帕米對馬錢苷元轉運的影響 維拉帕米抑制劑對馬錢苷元AP→BL 方向及BL→AP 方向的滲透率及ER 均無顯著性差異( P＞0. 05)，表明馬錢苷元在Caco-2細胞單層模型中的轉運不存在P-gp 轉運蛋白的外排作用。 P-gp 抑制劑具有重要的臨床應用價值，P-gp 抑制劑和底物的分類預測研究也是藥物研發(fā)工作的一個重要內容。P-gp 的主要生理功能是有選擇性地外排外源性物質，其在藥物的吸收、分布、代謝和排泄等各個環(huán)節(jié)均發(fā)揮著極為重要的作用。本實驗通過對馬錢苷元與P-gp 蛋白進行對接，發(fā)現(xiàn)馬錢苷元能與P-gp 通過分子間的氫鍵、疏水作用等產生結合，而維拉帕米能與P-gp 的多個活性氨基酸位點產生氫鍵、疏水作用等多個作用力。故維拉帕米對接自由能更高，馬錢苷元不能穩(wěn)定存在于P-gp 中。當維拉帕米與馬錢苷元同時使用時，由于馬錢苷元與P-gp 結合形成不穩(wěn)定的復合物，即不是P-gp 的底物，故加入維拉帕米對馬錢苷元的轉運沒有影響，雙向Papp無顯著差異，ER 值也無影響。 Caco-2 細胞單層模型是最近十幾年來國外廣泛采用的一種研究藥物腸吸收的體外模型，已經成為研究藥物攝取、轉運等機制的有效工具，其良好的體內外相關性使其成為藥物開發(fā)早期有效的研究吸收機制的手段。Artursson 等用Caco-2 細胞模型研究了多種不同結構化合物的轉運機制，發(fā)現(xiàn)Papp值均在5×10－8 ～5×10－5 cm/s 之間，經過與體內研究結果比較發(fā)現(xiàn)，吸收率在1% ～ 100%間的物質，其Papp在0. 1～1×10－6 cm/s 之間; 完全吸收物質的Papp一般大于10－4 cm/s，而吸收＜1%的物質，其Papp一般低于10－7 cm/s 。本實驗結果顯示各濃度馬錢苷元Papp值均小于10×10－6 cm/s，故馬錢苷元口服吸收較差，生物利用度較低。此外，馬錢苷元的吸收轉運呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性和時間依賴性，隨著馬錢苷元濃度的增加，Papp值也提高，隨著轉運時間的增加，Papp值減小。理論認為Papp( AP→BL) 與Papp( BL→AP) 接近時，化合物以被動擴散方式轉運; 馬錢苷元在Caco-2 細胞單層模型的雙向跨膜轉運過程中，均呈現(xiàn)透過率下降趨勢，具有相同的吸收特征，均無明顯方向性，雙向轉運滲透率接近，由該結果可以得出，馬錢苷元的轉運方式為被動轉運。 當Papp( BL→AP) /Papp( AP→BL) ＞ 2 時，化合物可能為P-gp 的底物; Papp( BL→AP) /Papp( AP→BL) ≤1 時，很可能不是P-gp 的底物; 加入維拉帕米抑制劑繼續(xù)進行考察，發(fā)現(xiàn)加入P-gp 抑制劑對各濃度馬錢苷元的滲透率即吸收轉運沒有顯著性影響，這與通過分子對接揭示的馬錢苷元可能不是P-gp 的底物，不受P-gp介導的多藥耐藥的調控的結論一致。本實驗僅從P-gp 抑制劑的角度表明了P-gp 抑制劑對馬錢苷元的跨膜轉運沒有影響，但是否可以通過其他機制產生影響還需進一步研究。 |
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