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開(kāi)水中游泳新蟲(chóng) (著名寫手)
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[交流]
馬錢苷元在caco-2細(xì)胞模型上的轉(zhuǎn)運(yùn)特性
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分享一篇關(guān)于馬錢苷轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)，有興趣的可以去找找原文。 馬錢苷元為環(huán)烯醚萜苷類的主要成分，存在于很多藥物中，包括山茱萸、續(xù)斷、翼首草等，具有明顯的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗氧化等作用�，F(xiàn)有馬錢苷元研究多以體外化學(xué)和藥理學(xué)研究為主，未將體內(nèi)吸收代謝與藥效學(xué)緊密結(jié)合。目前文獻(xiàn)報(bào)道多集中于定量研究，缺少對(duì)其吸收測(cè)定的報(bào)道。 近年來(lái)分子對(duì)接技術(shù)被廣泛應(yīng)用于潛在中藥活性化合物的預(yù)測(cè)、中藥抑制劑的篩選及底物的確定等，具有高效性和一定的準(zhǔn)確性。另一方面，P-糖蛋白( P-glycoprotein，P-gp) 是目前研究的主要藥物外排蛋白，在口服藥物吸收的主要部位胃腸道有高表達(dá)，經(jīng)腸壁細(xì)胞吸收的藥物可能被此類外排蛋白重新泵出膜外而返回腸腔。維拉帕米是經(jīng)典的P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。故本實(shí)驗(yàn)通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)，選擇維拉帕米抑制劑來(lái)考察馬錢苷元是否屬于P-gp 的底物。Caco-2 細(xì)胞是藥物吸收研究的快速篩選工具，尤其對(duì)于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，與體內(nèi)吸收具有良好的相關(guān)性。此外，Caco-2 模型上能表達(dá)各轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶以及受體，廣泛應(yīng)用于藥物滲透和轉(zhuǎn)運(yùn)評(píng)價(jià)，特異性載體抑制劑或底物的判定等研究。 Caco-2 細(xì)胞單層頂側(cè)膜上有較高的P-gp 表達(dá)，故本實(shí)驗(yàn)選擇通過(guò)Caco-2 體外模型來(lái)研究馬錢苷元的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，并與分子對(duì)接技術(shù)相結(jié)合，考察馬錢苷元與P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合方式及作用能力。 1、雙向轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn) 在Caco-2 細(xì)胞單層雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，Papp均呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性和時(shí)間依賴性。隨著馬錢苷元濃度的升高，其藥物累積量增加，Papp值也提高，隨時(shí)間增加均呈現(xiàn)透過(guò)率下降趨勢(shì)，兩側(cè)具有相同的吸收特征。此外Papp( BL→AP) 與Papp( AP→BL) 接近，無(wú)顯著性差異( P＞0. 05) ，ER 均接近于1，且無(wú)明顯方向性，提示化合物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。各濃度馬錢苷元在AP→BL 方向的轉(zhuǎn)運(yùn)量隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加。兩部分結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)馬錢苷元的轉(zhuǎn)運(yùn)方式為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 2、維拉帕米對(duì)馬錢苷元轉(zhuǎn)運(yùn)的影響 維拉帕米抑制劑對(duì)馬錢苷元AP→BL 方向及BL→AP 方向的滲透率及ER 均無(wú)顯著性差異( P＞0. 05)，表明馬錢苷元在Caco-2細(xì)胞單層模型中的轉(zhuǎn)運(yùn)不存在P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用。 P-gp 抑制劑具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，P-gp 抑制劑和底物的分類預(yù)測(cè)研究也是藥物研發(fā)工作的一個(gè)重要內(nèi)容。P-gp 的主要生理功能是有選擇性地外排外源性物質(zhì)，其在藥物的吸收、分布、代謝和排泄等各個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮著極為重要的作用。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)馬錢苷元與P-gp 蛋白進(jìn)行對(duì)接，發(fā)現(xiàn)馬錢苷元能與P-gp 通過(guò)分子間的氫鍵、疏水作用等產(chǎn)生結(jié)合，而維拉帕米能與P-gp 的多個(gè)活性氨基酸位點(diǎn)產(chǎn)生氫鍵、疏水作用等多個(gè)作用力。故維拉帕米對(duì)接自由能更高，馬錢苷元不能穩(wěn)定存在于P-gp 中。當(dāng)維拉帕米與馬錢苷元同時(shí)使用時(shí)，由于馬錢苷元與P-gp 結(jié)合形成不穩(wěn)定的復(fù)合物，即不是P-gp 的底物，故加入維拉帕米對(duì)馬錢苷元的轉(zhuǎn)運(yùn)沒(méi)有影響，雙向Papp無(wú)顯著差異，ER 值也無(wú)影響。 Caco-2 細(xì)胞單層模型是最近十幾年來(lái)國(guó)外廣泛采用的一種研究藥物腸吸收的體外模型，已經(jīng)成為研究藥物攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制的有效工具，其良好的體內(nèi)外相關(guān)性使其成為藥物開(kāi)發(fā)早期有效的研究吸收機(jī)制的手段。Artursson 等用Caco-2 細(xì)胞模型研究了多種不同結(jié)構(gòu)化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)Papp值均在5×10－8 ～5×10－5 cm/s 之間，經(jīng)過(guò)與體內(nèi)研究結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，吸收率在1% ～ 100%間的物質(zhì)，其Papp在0. 1～1×10－6 cm/s 之間; 完全吸收物質(zhì)的Papp一般大于10－4 cm/s，而吸收＜1%的物質(zhì)，其Papp一般低于10－7 cm/s 。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各濃度馬錢苷元Papp值均小于10×10－6 cm/s，故馬錢苷元口服吸收較差，生物利用度較低。此外，馬錢苷元的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)呈現(xiàn)明顯的濃度依賴性和時(shí)間依賴性，隨著馬錢苷元濃度的增加，Papp值也提高，隨著轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的增加，Papp值減小。理論認(rèn)為Papp( AP→BL) 與Papp( BL→AP) 接近時(shí)，化合物以被動(dòng)擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn); 馬錢苷元在Caco-2 細(xì)胞單層模型的雙向跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，均呈現(xiàn)透過(guò)率下降趨勢(shì)，具有相同的吸收特征，均無(wú)明顯方向性，雙向轉(zhuǎn)運(yùn)滲透率接近，由該結(jié)果可以得出，馬錢苷元的轉(zhuǎn)運(yùn)方式為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 當(dāng)Papp( BL→AP) /Papp( AP→BL) ＞ 2 時(shí)，化合物可能為P-gp 的底物; Papp( BL→AP) /Papp( AP→BL) ≤1 時(shí)，很可能不是P-gp 的底物; 加入維拉帕米抑制劑繼續(xù)進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)加入P-gp 抑制劑對(duì)各濃度馬錢苷元的滲透率即吸收轉(zhuǎn)運(yùn)沒(méi)有顯著性影響，這與通過(guò)分子對(duì)接揭示的馬錢苷元可能不是P-gp 的底物，不受P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥的調(diào)控的結(jié)論一致。本實(shí)驗(yàn)僅從P-gp 抑制劑的角度表明了P-gp 抑制劑對(duì)馬錢苷元的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)沒(méi)有影響，但是否可以通過(guò)其他機(jī)制產(chǎn)生影響還需進(jìn)一步研究。 |
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tzynew2樓
2019-05-23 17:47
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雨軒363樓
2019-05-23 17:54
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nono20095樓
2019-05-23 19:32
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擼鐵擼科研6樓
2019-05-23 19:32
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2019-05-24 08:13
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2019-05-24 14:45
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BiotageAB11樓
2019-05-30 15:43
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sz_kebaoyuan12樓
2019-05-30 15:50
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開(kāi)水中游泳13樓
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