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胰腺癌KRAS野生型腫瘤的分子特征及其臨床意義
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一、引言 胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是消化系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一，5年生存率長(zhǎng)期低于10%。KRAS基因突變是PDAC發(fā)生發(fā)展中最早且最常見的驅(qū)動(dòng)事件，約90%的PDAC患者存在KRAS活化突變。盡管KRAS突變?cè)赑DAC中占據(jù)主導(dǎo)地位，仍有約5%-10%的患者腫瘤組織未檢測(cè)到KRAS突變，被定義為KRAS野生型（KRAS-WT）PDAC。長(zhǎng)期以來(lái)，由于病例數(shù)量有限，KRAS-WT PDAC的分子特征、驅(qū)動(dòng)機(jī)制及臨床行為缺乏系統(tǒng)性研究。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的證據(jù)提示KRAS-WT PDAC可能代表一類獨(dú)特的分子亞型，其腫瘤發(fā)生依賴于其他驅(qū)動(dòng)基因變異，且可能對(duì)特定靶向治療或免疫治療更為敏感。 二、KRAS-WT PDAC的分子特征 （一）基因突變譜 在KRAS-WT PDAC中，最常見的共突變基因?yàn)門P53，檢出率為44.5%，顯著低于KRAS突變型中TP53的共突變頻率。BRAF突變是KRAS-WT組中最具特征性的可靶向變異，檢出率達(dá)13.0%，包括BRAF V600E點(diǎn)突變及非V600E突變。其他高頻突變涉及DNA損傷修復(fù)通路（BRCA2、ATM、BAP1、RAD50、FANCE、PALB2）、染色質(zhì)重塑通路（ARID1A、PBRM1、ARID2、KMT2D、KMT2C、SMARCA4、SETD2）及細(xì)胞周期控制通路（CDKN2A、CCND1、CCNE1）。 （二）結(jié)構(gòu)變異特征 除點(diǎn)突變外，KRAS-WT PDAC中檢出多種具有靶向潛力的基因融合事件，包括BRAF融合（6.6%）、FGFR2融合（5.2%）、ALK融合（2.6%）、RET融合（1.3%）及NRG1融合（1.3%）。同時(shí)檢測(cè)到多種致癌基因的拷貝數(shù)擴(kuò)增，包括FGF3擴(kuò)增（3.0%）、ERBB2擴(kuò)增（2.2%）、FGFR3擴(kuò)增（1.8%）、NTRK擴(kuò)增（1.8%）及MET擴(kuò)增（1.3%）。上述結(jié)構(gòu)變異在KRAS突變型腫瘤中極為罕見，提示其可能作為KRAS-WT PDAC的替代驅(qū)動(dòng)事件。 （三）免疫微環(huán)境特征 KRAS-WT與KRAS突變型腫瘤在PD-L1表達(dá)水平上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（15.8% vs 17.0%）。然而，KRAS-WT組中MSI-H比例顯著高于KRAS突變組（4.7% vs 0.7%），TMB-H比例亦顯著升高（4.5% vs 1.0%）。免疫浸潤(rùn)分析顯示，KRAS-WT腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及骨髓樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)密度顯著增加，提示其可能處于免疫活化的微環(huán)境狀態(tài)。 三、KRAS-WT患者的生存優(yōu)勢(shì) 真實(shí)世界生存數(shù)據(jù)分析顯示，KRAS-WT患者在整個(gè)隊(duì)列中總生存期顯著優(yōu)于KRAS突變型患者。在接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案（吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇或5-FU聯(lián)合奧沙利鉑）的亞組中，KRAS-WT患者同樣表現(xiàn)出顯著的生存優(yōu)勢(shì)，提示KRAS狀態(tài)可能作為獨(dú)立的預(yù)后因素。 四、討論 （一）KRAS-WT PDAC的分子異質(zhì)性與驅(qū)動(dòng)機(jī)制 KRAS-WT PDAC并非單一疾病實(shí)體，而是由多種替代驅(qū)動(dòng)事件定義的分子異質(zhì)性群體。BRAF突變是最常見的替代驅(qū)動(dòng)機(jī)制，通過(guò)直接激活MAPK通路模擬KRAS突變的功能效應(yīng)。此外，F(xiàn)GFR、ALK、RET、NRG1等融合基因以及ERBB2、MET、FGFR等擴(kuò)增基因均可作為潛在驅(qū)動(dòng)事件，為相應(yīng)靶向藥物的應(yīng)用提供分子依據(jù)。DNA損傷修復(fù)通路及染色質(zhì)重塑通路的突變富集提示，部分KRAS-WT PDAC的發(fā)生可能與基因組不穩(wěn)定性及表觀遺傳調(diào)控異常相關(guān)。 （二）KRAS-WT PDAC的免疫治療潛力 KRAS-WT腫瘤中MSI-H和TMB-H比例顯著升高，提示該類患者可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。MSI-H是泛癌種中獲批的免疫治療生物標(biāo)志物，而TMB-H亦與免疫治療療效相關(guān)。免疫微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞、NK細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的富集進(jìn)一步支持KRAS-WT PDAC處于免疫活化狀態(tài)，可能對(duì)免疫治療具有更好的響應(yīng)性。 （三）KRAS WT & cRAF結(jié)合分析試劑盒在機(jī)制研究中的應(yīng)用 KRAS野生型狀態(tài)的確立是識(shí)別替代驅(qū)動(dòng)事件的前提。然而，部分KRAS-WT腫瘤可能存在非經(jīng)典的RAS通路激活機(jī)制，如RAS GTP酶激活蛋白失活或RAS鳥苷酸交換因子過(guò)度活化等。  |
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