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生物醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)外?/a>新蟲 (小有名氣)
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一文了解「肺動脈高壓」動物模型的建立方法
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肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一種以肺血管重塑及肺動脈壓力持續(xù)升高為特征的心肺疾病，是一種具有極高致死率的慢性疾病。 PAH的主要病理生理特征包括肺部血管的收縮、堵塞或損傷，這些損害會導(dǎo)致肺部的血液流動減慢，從而使肺動脈中的血壓升高。為了克服這種阻力，心臟必須更加努力地將血液輸輸送到肺部，這種長期的超負(fù)荷工作會導(dǎo)致心肌變得虛弱并最終衰竭。近年來，低氧性肺動脈高壓發(fā)病率逐年升高，已嚴(yán)重危害人類健康。 在PAH中，肺部血管的損害可以由多種因素引起，包括遺傳因素、藥物暴露、慢性肺部疾病、血栓形成等。無論潛在的病因如何，PAH的特征是不同程度的肺動脈重構(gòu)和肺內(nèi)血流受限。 PAH 發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及炎癥、氧化應(yīng)激和代謝轉(zhuǎn)換等機(jī)制，盡管對PAH及其發(fā)生機(jī)制研究取得了很大進(jìn)展，但目前最先進(jìn)的治療方法仍然不能靶向正在進(jìn)行的重構(gòu)過程，PAH仍然是一種危及生命的疾病，預(yù)后不良。如果不及時控制和治療PAH，患者可能會經(jīng)歷右心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。 精確闡明PAH發(fā)病機(jī)制，并探索新的有效治療方法，一直是臨床的迫切需求和研究熱點(diǎn)，而動物模型是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的基礎(chǔ)。 野百合堿誘導(dǎo)PAH模型 野百合堿（Monocrotaline，MCT）是一種雙吡咯類生物堿，存在于植物紫花野百合中。MCT在體內(nèi)必須經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 3A4酶系統(tǒng)代謝成毒性代謝物野百合吡咯(MCTP)。MCTP具有高度的細(xì)胞毒性，它能夠在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中形成DNA和蛋白質(zhì)加合物，這些加合物會干擾細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和凋亡會導(dǎo)致血管內(nèi)膜的剝脫，從而暴露出內(nèi)皮下基質(zhì)，激活肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。這些細(xì)胞開始進(jìn)行性增殖，并且伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，包括膠原蛋白和彈力蛋白，導(dǎo)致肺血管的重塑。這種重塑過程增加了肺血管的阻力，最終導(dǎo)致肺動脈壓力升高，形成PAH。通過給動物注射MCT，可以導(dǎo)致肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷和肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，從而模擬人類PAH的某些特征。不同物種和種系對MCT反應(yīng)不同，目前構(gòu)建MCT誘導(dǎo)PAH的動物主要是SD大鼠，構(gòu)建方法通常是采用單次皮下注射或腹腔注射MCT。MCT誘導(dǎo)的PAH程度取決于MCT的劑量。 此模型的優(yōu)點(diǎn)包括操作簡單、可重復(fù)、時間短、穩(wěn)定性好和成本低。MCT誘導(dǎo)的PAH模型是一個研究PAH發(fā)病機(jī)制的非常有價值的工具，因?yàn)樗M了人類PAH中觀察到的關(guān)鍵病理特征，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增殖和血管重塑。 然而，它對重度血管增生性PAH的模擬有限，且MCT誘導(dǎo)的大鼠通常死于肺毒性、靜脈阻塞性肝病和心肌炎，而不是死于肺動脈高壓。 盡管存在這些局限性，MCT誘導(dǎo)的PAH模型仍然是研究PAH發(fā)病機(jī)制、揭示信號通路、發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)和探索新型治療藥的重要工具。MCT誘導(dǎo)的PAH模型中涉及到多種信號通路，如p38 MAPKα、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、NO等，這些信號通路在炎癥、氧化應(yīng)激、代謝重編程等過程中發(fā)揮重要作用。這些通路可能成為未來治療PAH的潛在靶點(diǎn)。 PS：由于MCT是一種微溶于水的晶體，注射劑量與建模的成功率相關(guān)，因此在配置溶液時應(yīng)注意MCT的溶解度以避免注射劑量不精準(zhǔn)的問題。低氧性PAH模型 這種模型通過將動物置于低氧環(huán)境中（如低氧艙）來模擬肺動脈高壓。 慢性缺氧（chronic hypoxia，CHP）會引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致相關(guān)舒縮因子失衡，增加肺血管收縮反應(yīng)并促進(jìn)血管重塑。持續(xù)性CHP暴露的環(huán)境會導(dǎo)致近端和遠(yuǎn)端肺血管的肌化程度增加，導(dǎo)致肺血管阻力升高。 缺氧是各種肺動脈高壓發(fā)生的最主要因素，低氧性肺動脈高壓是臨床常見的一類PAH，常由慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停、高原病等導(dǎo)致。 此模型在選定的動物品系中具有非常好的可預(yù)測性和可重復(fù)性，但其對動物種類的選擇和年齡因素較為敏感。最常用的動物是大鼠和小鼠，且年輕個體更容易受到這一誘因的影響。 由于缺氧誘導(dǎo)是可逆的，因此較難模擬臨床重癥PAH，并且不能完全模擬PAH的血管損傷情況。盡管如此，這兩種模型都為體內(nèi)研究PAH發(fā)病機(jī)制提供重要的疾病模型。 近年來缺氧性肺血管收縮和肺動脈重塑的研究主要側(cè)重于內(nèi)皮素-１、一氧化氮、環(huán)氧合酶和腺嘌呤核苷酸途徑。 栓塞性PAH模型 栓塞性PAH模型是一種模擬由于肺血管阻塞（通常是血栓）引起的肺動脈高壓的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br /> 此模型有2種方法：注射血栓或者異物◆ 注射血栓：從自體或供體（異源）動物獲得血液樣本在體外凝結(jié)成血栓，然后再將其注入實(shí)驗(yàn)動物中。 ◆ 注射異物：將惰性材料注入頸靜脈的方法來模擬肺栓塞。栓塞性PAH模型有助于我們更好地理解肺栓塞的病理生理機(jī)制，以及開發(fā)和測試新的治療方法。然而，建立和維護(hù)這些模型可能需要專業(yè)的手術(shù)技巧和特殊的設(shè)備，因此在實(shí)際應(yīng)用中可能存在一定的限制。 血管分流術(shù)致PAH模型 先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓其核心的病因是左向右分流，左向右分流可導(dǎo)致肺血管內(nèi)血流速度增快，血流剪切力增強(qiáng)，肺循環(huán)血量增加，肺血管充盈壓增高，以上因素的改變可引起肺血管反應(yīng)性收縮，形成動力性肺動脈高壓。 血管分流術(shù)致肺動脈高壓模型是一種通過外科手術(shù)在動物體內(nèi)創(chuàng)建一個分流來模擬肺動脈高壓的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ��！?動脈與肺動脈間的分流：在這種模型中，通過手術(shù)在肺動脈和主動脈之間創(chuàng)建一個分流，導(dǎo)致血液從高壓的主動脈流入低壓的肺動脈，從而增加肺循環(huán)的血流量和壓力，模擬肺動脈高壓的某些特征。該造模方法多采用豬、羊、犬等體型較大的動物。 ◆ 動靜脈之間的分流：動靜脈之間壓力差較大，在動靜脈之間建立吻合，動脈血分流入靜脈，致使回流入右心血液增加，右心射入肺動脈的血液增加。此類模型實(shí)驗(yàn)動物體型不太大，一般使用大鼠即可，成本低，且手術(shù)大多不需開胸，創(chuàng)傷較小，操作簡單，難度較各級動脈與肺動脈間的分流手術(shù)低。遺傳性PAH模型 遺傳性肺動脈高壓（Hereditary Pulmonary Arterial Hypertension, HPAH）模型是一種通過基因工程技術(shù)在動物體內(nèi)引入或修改與人類遺傳性PAH相關(guān)的特定基因突變，從而模擬人類遺傳性PAH的病理生理特征的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br /> 遺傳性PAH的最常見突變是骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（BMPR2）基因突變，此外還有其他幾個基因與PAH的發(fā)生有關(guān)，包括ACVRL1（激活素受體樣激酶1）、ENG（內(nèi)皮糖蛋白）、SMAD9（SMAD家族成員9）和Caveolin-1（小窩蛋白1）等。以上內(nèi)容由中洪博元生物綜合編輯，僅用于學(xué)術(shù)分享，轉(zhuǎn)載請注明出處。 參考文獻(xiàn) 【1】The Latest in Animal Models of Pulmonary Hypertension and Right Ventricular Failure，DOI：10.1161/circresaha.121.319971 【2】Animal models of pulmonary hypertension: Getting to the heart of the problem，DOI: 10.1111/bph.15444 【3】Experimental animal models of pulmonary hypertension: Development and challenges，DOI: 10.1002/ame2.12220 【4】Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure，DOI: 10.1152/ajplung.00217.2009 【5】Pulmonary arterial hypertension: Basic knowledge for clinicians，DOI:10.1016/j.acvd.2016.03.004 【6】The BMP Receptor 2 in Pulmonary Arterial Hypertension: When and Where the Animal Model Matches the Patient，DOI:10.3390/cells9061422 【7】Targeting the Adventitial Microenvironment in Pulmonary Hypertension: A Potential Approach to Therapy that Considers Epigenetic Change，DOI:10.4103/2045-8932.94817 【8】AMPK and Pulmonary Hypertension: Crossroads Between Vasoconstriction and Vascular Remodeling，DOI:10.3389/fcell.2021.691585 【9】Development and Characterization of an Animal Model of Severe Pulmonary Arterial Hypertension，DOI:10.1159/000329594 【10】https://healthjade.com/pulmonary-hypertension/ 【11】Monocrotaline-Induced Pulmonary Arterial Hypertension and Bosentan Treatment in Rats: Focus on Plasma and Erythrocyte Parameters，DOI: 10.3390/ph15101227 【12】孫姝嬋,方蓮花,杜冠華.肺動脈高壓動物模型研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2020,36(08):1037-1040. 【13】尹紅科,郜發(fā)寶(審校).藥物誘導(dǎo)肺動脈高壓動物模型的影像學(xué)評估研究進(jìn)展[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2024,47(2):209-213 【14】譚駿嵐,易健,曹閑雅,王飛英,李霞,萬佳婧,謝思琳,周靈靈,陳惠蓮,張超,戴愛國.基于中西醫(yī)臨床病證特點(diǎn)的低氧性肺動脈高壓動物模型分析[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2023,30(7):5-10 【15】俞佳慧,鞏倩,莊樂南.肺動脈高壓動物模型及其在藥物研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J].實(shí)驗(yàn)動物與比較醫(yī)學(xué),2023,43(4):381-397 【16】劉云,孫增先.肺動脈高壓動物模型研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)動物學(xué)報,2021,29(2):236-241 【17】張丹參,李佳瑛.誘發(fā)肺動脈高壓動物模型方法及評價[J].神經(jīng)藥理學(xué)報,2019,9(5):24-29 【18】李彥川,李欣欣.幾種常用的肺動脈高壓動物模型簡述[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(1):121-123 【19】黃維佳,覃家錦.肺動脈高壓的動物模型研究[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,28(6):969-971 |
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