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[交流] 一文了解「肺動脈高壓」動物模型的建立方法

肺動脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一種以肺血管重塑及肺動脈壓力持續(xù)升高為特征的心肺疾病，是一種具有極高致死率的慢性疾病。

PAH的主要病理生理特征包括肺部血管的收縮、堵塞或損傷，這些損害會導致肺部的血液流動減慢，從而使肺動脈中的血壓升高。為了克服這種阻力，心臟必須更加努力地將血液輸輸送到肺部，這種長期的超負荷工作會導致心肌變得虛弱并最終衰竭。近年來，低氧性肺動脈高壓發(fā)病率逐年升高，已嚴重危害人類健康。

在PAH中，肺部血管的損害可以由多種因素引起，包括遺傳因素、藥物暴露、慢性肺部疾病、血栓形成等。無論潛在的病因如何，PAH的特征是不同程度的肺動脈重構和肺內血流受限。

PAH 發(fā)病機制非常復雜，涉及炎癥、氧化應激和代謝轉換等機制，盡管對PAH及其發(fā)生機制研究取得了很大進展，但目前最先進的治療方法仍然不能靶向正在進行的重構過程，PAH仍然是一種危及生命的疾病，預后不良。如果不及時控制和治療PAH，患者可能會經(jīng)歷右心室重構，最終導致右心衰竭甚至死亡。

精確闡明PAH發(fā)病機制，并探索新的有效治療方法，一直是臨床的迫切需求和研究熱點，而動物模型是實現(xiàn)這一目標的基礎。
野百合堿誘導PAH模型

野百合堿（Monocrotaline，MCT）是一種雙吡咯類生物堿，存在于植物紫花野百合中。MCT在體內必須經(jīng)肝臟細胞色素P450 3A4酶系統(tǒng)代謝成毒性代謝物野百合吡咯(MCTP)。MCTP具有高度的細胞毒性，它能夠在肺血管內皮細胞中形成DNA和蛋白質加合物，這些加合物會干擾細胞的正常功能，導致細胞周期停滯和內皮細胞凋亡。內皮細胞的損傷和凋亡會導致血管內膜的剝脫，從而暴露出內皮下基質，激活肺動脈平滑肌細胞的增殖和遷移。這些細胞開始進行性增殖，并且伴隨著細胞外基質的過度沉積，包括膠原蛋白和彈力蛋白，導致肺血管的重塑。這種重塑過程增加了肺血管的阻力，最終導致肺動脈壓力升高，形成PAH。通過給動物注射MCT，可以導致肺動脈內皮細胞損傷和肺動脈平滑肌細胞增殖，從而模擬人類PAH的某些特征。不同物種和種系對MCT反應不同，目前構建MCT誘導PAH的動物主要是SD大鼠，構建方法通常是采用單次皮下注射或腹腔注射MCT。MCT誘導的PAH程度取決于MCT的劑量。

此模型的優(yōu)點包括操作簡單、可重復、時間短、穩(wěn)定性好和成本低。MCT誘導的PAH模型是一個研究PAH發(fā)病機制的非常有價值的工具，因為它模擬了人類PAH中觀察到的關鍵病理特征，如內皮細胞損傷、平滑肌細胞增殖和血管重塑。

然而，它對重度血管增生性PAH的模擬有限，且MCT誘導的大鼠通常死于肺毒性、靜脈阻塞性肝病和心肌炎，而不是死于肺動脈高壓。

盡管存在這些局限性，MCT誘導的PAH模型仍然是研究PAH發(fā)病機制、揭示信號通路、發(fā)現(xiàn)治療靶點和探索新型治療藥的重要工具。MCT誘導的PAH模型中涉及到多種信號通路，如p38 MAPKα、NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、NO等，這些信號通路在炎癥、氧化應激、代謝重編程等過程中發(fā)揮重要作用。這些通路可能成為未來治療PAH的潛在靶點。

PS：由于MCT是一種微溶于水的晶體，注射劑量與建模的成功率相關，因此在配置溶液時應注意MCT的溶解度以避免注射劑量不精準的問題。低氧性PAH模型

這種模型通過將動物置于低氧環(huán)境中（如低氧艙）來模擬肺動脈高壓。

慢性缺氧（chronic hypoxia，CHP）會引起內皮細胞損傷，導致相關舒縮因子失衡，增加肺血管收縮反應并促進血管重塑。持續(xù)性CHP暴露的環(huán)境會導致近端和遠端肺血管的肌化程度增加，導致肺血管阻力升高。

缺氧是各種肺動脈高壓發(fā)生的最主要因素，低氧性肺動脈高壓是臨床常見的一類PAH，常由慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停、高原病等導致。

此模型在選定的動物品系中具有非常好的可預測性和可重復性，但其對動物種類的選擇和年齡因素較為敏感。最常用的動物是大鼠和小鼠，且年輕個體更容易受到這一誘因的影響。

由于缺氧誘導是可逆的，因此較難模擬臨床重癥PAH，并且不能完全模擬PAH的血管損傷情況。盡管如此，這兩種模型都為體內研究PAH發(fā)病機制提供重要的疾病模型。

近年來缺氧性肺血管收縮和肺動脈重塑的研究主要側重于內皮素-１、一氧化氮、環(huán)氧合酶和腺嘌呤核苷酸途徑。

栓塞性PAH模型

栓塞性PAH模型是一種模擬由于肺血管阻塞（通常是血栓）引起的肺動脈高壓的實驗模型。

此模型有2種方法：注射血栓或者異物◆ 注射血栓：從自體或供體（異源）動物獲得血液樣本在體外凝結成血栓，然后再將其注入實驗動物中。

◆ 注射異物：將惰性材料注入頸靜脈的方法來模擬肺栓塞。栓塞性PAH模型有助于我們更好地理解肺栓塞的病理生理機制，以及開發(fā)和測試新的治療方法。然而，建立和維護這些模型可能需要專業(yè)的手術技巧和特殊的設備，因此在實際應用中可能存在一定的限制。

血管分流術致PAH模型

先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓其核心的病因是左向右分流，左向右分流可導致肺血管內血流速度增快，血流剪切力增強，肺循環(huán)血量增加，肺血管充盈壓增高，以上因素的改變可引起肺血管反應性收縮，形成動力性肺動脈高壓。

血管分流術致肺動脈高壓模型是一種通過外科手術在動物體內創(chuàng)建一個分流來模擬肺動脈高壓的實驗模型。◆ 動脈與肺動脈間的分流：在這種模型中，通過手術在肺動脈和主動脈之間創(chuàng)建一個分流，導致血液從高壓的主動脈流入低壓的肺動脈，從而增加肺循環(huán)的血流量和壓力，模擬肺動脈高壓的某些特征。該造模方法多采用豬、羊、犬等體型較大的動物。

◆ 動靜脈之間的分流：動靜脈之間壓力差較大，在動靜脈之間建立吻合，動脈血分流入靜脈，致使回流入右心血液增加，右心射入肺動脈的血液增加。此類模型實驗動物體型不太大，一般使用大鼠即可，成本低，且手術大多不需開胸，創(chuàng)傷較小，操作簡單，難度較各級動脈與肺動脈間的分流手術低。遺傳性PAH模型

遺傳性肺動脈高壓（Hereditary Pulmonary Arterial Hypertension, HPAH）模型是一種通過基因工程技術在動物體內引入或修改與人類遺傳性PAH相關的特定基因突變，從而模擬人類遺傳性PAH的病理生理特征的實驗模型。

遺傳性PAH的最常見突變是骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（BMPR2）基因突變，此外還有其他幾個基因與PAH的發(fā)生有關，包括ACVRL1（激活素受體樣激酶1）、ENG（內皮糖蛋白）、SMAD9（SMAD家族成員9）和Caveolin-1（小窩蛋白1）等。以上內容由中洪博元生物綜合編輯，僅用于學術分享，轉載請注明出處。

參考文獻

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