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文獻(xiàn)分享 | Nature綜述：中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)闡述靶向腫瘤活性氧（ROS）的原理與策略
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活性氧（ROS）是生物系統(tǒng)中短暫存在但必不可少的重要物質(zhì)。ROS的產(chǎn)生和消除是基本的生物化學(xué)過程，其微妙的平衡由一組復(fù)雜的分子機(jī)制維持。氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡與各種疾病，尤其是癌癥密切相關(guān)。細(xì)胞中ROS的普遍升高被認(rèn)為是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，通過靶向ROS及其調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原被認(rèn)為是癌癥治療的有效策略。 2009年，中山大學(xué)腫瘤防治中心黃蓬教授在Nature旗下綜述期刊Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表了題為：Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? 的綜述論文。 2024年，黃蓬教授團(tuán)隊(duì)再次在Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表題為：Targeting ROS in cancer: rationale and strategies的綜述論文。這篇最新綜述總結(jié)了活性氧（ROS）領(lǐng)域近十多年取得的重大進(jìn)展，包括發(fā)現(xiàn)了新的氧化還原信號通路，ROS對腫瘤代謝、腫瘤免疫、相分離、腫瘤干細(xì)胞、細(xì)胞命運(yùn)的影響，以及靶向ROS的新型抗癌劑。該文章探討了這些研究進(jìn)展對腫瘤治療和藥物研發(fā)的影響和應(yīng)用，并剖析ROS領(lǐng)域的新概念、爭議熱點(diǎn)和未來研究方向。01 腫瘤中的氧化還原信號 ROS介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)主要發(fā)生于轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳學(xué)的氧化還原修飾，通過影響轉(zhuǎn)錄過程傳遞氧化還原信號。ROS通過激活或抑制氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子和修飾關(guān)鍵代謝酶而調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝途徑。高ROS能引起線粒體膜電位去極化和損傷呼吸鏈，導(dǎo)致線粒體生成更多O2•-，從而引發(fā)癌癥細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的惡性循環(huán)。腫瘤微環(huán)境中的ROS可刺激癌癥細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中的NF-κB和AP-1等氧化還原敏感通路，導(dǎo)致炎癥因子的釋放。這些炎癥因子到達(dá)遠(yuǎn)處器官，如肌肉和脂肪組織，并與這些組織細(xì)胞中的特異性受體相互作用，誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而激活NF-κB和FOXO等轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致消耗性代謝變化、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)降解，引發(fā)腫瘤惡病質(zhì)0 2 ROS與腫瘤免疫 ROS對腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的作用具濃度依賴性。在免疫細(xì)胞中，生理范圍內(nèi)的ROS升高可促進(jìn)細(xì)胞因子和其他效應(yīng)物的代謝、合成和分泌；癌癥細(xì)胞產(chǎn)生高水平的ROS和免疫抑制分子，如PD-L1和乳酸鹽，對免疫細(xì)胞具有負(fù)調(diào)控作用。具有GSH合成活性的成纖維細(xì)胞可促進(jìn)癌癥細(xì)胞抗氧化功能，從而導(dǎo)致化療耐藥性。腫瘤微環(huán)境（TME）中的過量ROS可通過氧化關(guān)鍵免疫分子導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能障礙，并抑制樹突狀細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞之間的信號呈遞。由于免疫抑制細(xì)胞（如M2巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg））具有更高的抗氧化能力，因此高水平的ROS可能利于選擇免疫抑制細(xì)胞。嚴(yán)重的ROS應(yīng)激可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞死亡，這是由于ROS引起的DNA突變和線粒體功能障礙導(dǎo)致代謝應(yīng)激，產(chǎn)生更多ROS，從而對生物分子和細(xì)胞造成損害并導(dǎo)致細(xì)胞死亡0 3 ROS與相分離 ROS領(lǐng)域中一個(gè)新的研究方向是相分離。相分離通過形成無膜細(xì)胞器調(diào)控細(xì)胞生物學(xué)過程，其狀態(tài)受多種物理生化因素的影響，其中活性氧是重要的影響因素之一。ROS通過多種途徑調(diào)節(jié)相分離： 1）H2O2通過氧化蛋氨酸殘基促進(jìn)凝聚物Pbp1的解聚； 2）誘導(dǎo)應(yīng)激顆粒（SGs）的形成以隔離翻譯核糖體和mRNA，使之免受異常氧化； 3）促進(jìn)P-body的形成降解氧化損傷的蛋白質(zhì)和RNA； 4）刺激脂滴的形成以防止脂質(zhì)過氧化； 5）在缺氧條件下誘導(dǎo)糖酵解小體（G body）的形成，提高糖酵解的代謝效率； 6）通過形成p62自噬體降解KEAP1從而釋放NRF2，促進(jìn)抗氧化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。04 ROS與腫瘤干細(xì)胞 ROS與抗氧化劑之間的平衡在調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞（CSC）的可塑性中起著重要作用。低水平ROS維持CSC的靜息狀態(tài)，而高水平ROS則通過刺激MAPK/ERK和NOTCH1信號通路促進(jìn)干細(xì)胞向增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)變。靜息期CSCs中高水平的GSH使其對化療和放療不敏感。增殖期CSC中ROS升高使得NRF2及其他抗氧化途徑激活，這些途徑促進(jìn)細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下存活并導(dǎo)致耐藥性。CSC在靜息和增殖狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變的靈活性為間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化對癌癥轉(zhuǎn)移提供了重要的機(jī)制。 05 ROS與細(xì)胞命運(yùn) 嚴(yán)重或持續(xù)的ROS介導(dǎo)損傷可導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡，包括：鐵死亡、焦亡、凋亡、氧死亡和NETosis。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞響應(yīng)ROS應(yīng)激而經(jīng)歷特定類型的程序性細(xì)胞死亡由其內(nèi)在的基因、代謝狀態(tài)以及ROS的水平和類型決定。復(fù)制應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老相關(guān)的氧化還原狀態(tài)由O2•-特異性驅(qū)動(dòng)；放化療可誘導(dǎo)不同類型的細(xì)胞死亡，并且由此產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)容物釋放可激活免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞發(fā)起第二次攻擊。文章重點(diǎn)介紹了ROS對鐵死亡和焦亡的誘導(dǎo)和調(diào)控機(jī)制。 0 6 靶向ROS策略 ROS產(chǎn)生和消除之間的平衡被破壞對腫瘤細(xì)胞的存活和藥物敏感性具重要影響。氧化還原調(diào)節(jié)治療策略包括靶向ROS的產(chǎn)生和消除氧化還原的適應(yīng)機(jī)制。刺激ROS的產(chǎn)生和/或抑制抗氧化系統(tǒng)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞死亡，這取決于ROS應(yīng)激的水平和持續(xù)時(shí)間長期以來，抗氧化劑在癌癥治療中的作用一直存在爭議。最近關(guān)于氧化還原調(diào)節(jié)和抗氧化劑對免疫細(xì)胞和癌癥細(xì)胞影響的研究結(jié)果為抗氧化劑的促腫瘤和抗腫瘤作用提供了重要的機(jī)制解釋。該領(lǐng)域的未來研究應(yīng)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)解釋中全面考量ROS對腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)兩者的影響；抗氧化劑和氧化還原調(diào)節(jié)治療的使用應(yīng)根據(jù)腫瘤的不同分期、腫瘤細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)和患者個(gè)體的免疫功能進(jìn)行個(gè)性化評估和檢測，并據(jù)此設(shè)計(jì)相應(yīng)的干預(yù)策略。 07 問題和挑戰(zhàn) ROS在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的復(fù)雜角色：ROS的促腫瘤和抗腫瘤作用在該領(lǐng)域中長期以來一直是個(gè)悖論，不同研究者報(bào)道不同甚至相互矛盾的研究結(jié)果，這可能是由于不同的研究模型和研究方法造成的。一項(xiàng)最新研究表明，ROS在胰腺癌發(fā)展的不同階段起不同作用，ROS抑制腫瘤的發(fā)生但在后期促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，TIGAR是該變化過程的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子。因此，ROS的時(shí)空調(diào)控及其在腫瘤發(fā)展不同階段的動(dòng)態(tài)效應(yīng)可能在一定程度上部分解釋抗氧化劑在腫瘤治療中的爭議角色。 區(qū)分不同ROS種類及其亞細(xì)胞定位的必要性和技術(shù)挑戰(zhàn)：ROS包括具有不同特性的（化學(xué)反應(yīng)性、半衰期、膜通透性等）多種含氧化學(xué)物質(zhì)。由于多種活性氧在細(xì)胞內(nèi)可快速互相轉(zhuǎn)換或代謝為不同種類，為方便描述，文獻(xiàn)中廣泛使用了ROS這一縮寫。然而，ROS的模糊使用可能導(dǎo)致概念混淆和不正確的數(shù)據(jù)解釋，甚至得出錯(cuò)誤的結(jié)論。因此，使用適當(dāng)?shù)姆治龉ぞ邷?zhǔn)確區(qū)分不同的氧化劑種類及其定位是該領(lǐng)域的一個(gè)重要問題。由于不同氧化劑種類之間的快速互相轉(zhuǎn)換，把觀察到的生物學(xué)改變歸因于某種特定的活性氧種類是一個(gè)挑戰(zhàn)。此外，由于某些ROS檢測方法使用化學(xué)探針與氧化劑反應(yīng)，它們可能會改變細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)和細(xì)胞功能。因此，所得數(shù)據(jù)應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。 基于ROS抗腫瘤治療的前景與挑戰(zhàn)：氧化還原調(diào)節(jié)長期以來被認(rèn)為是一種有前途的抗癌治療策略，但臨床前和臨床結(jié)果卻相互矛盾，這表明需要仔細(xì)評估不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿梭w氧化還原調(diào)控的相似性和不同。 近期的研究進(jìn)展包括： 1）發(fā)現(xiàn)ROS在腫瘤發(fā)生發(fā)展不同階段的動(dòng)態(tài)調(diào)控； 2）發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞不同表型與ROS水平及氧化還原調(diào)控機(jī)制的內(nèi)在聯(lián)系； 3）使用氧化還原調(diào)節(jié)劑與糖酵解抑制劑、抗壞血酸和化療藥物相結(jié)合策略，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)提高抗腫瘤療效和選擇性； 4）開發(fā)具有顯著抗腫瘤活性的創(chuàng)新ROS調(diào)節(jié)劑。盡管取得了這些顯著進(jìn)展，但仍存在重大挑戰(zhàn)。例如，目前尚不清楚為何腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞對同樣的ROS調(diào)節(jié)劑反應(yīng)不同；抗氧化劑在腫瘤治療中的作用仍然存在爭議；用于檢測體內(nèi)氧化還原變化的分析方法有限。解決這些挑戰(zhàn)對未來研究至關(guān)重要。 中山大學(xué)腫瘤防治中心副研究員 Christophe Glorieux 博士和劉湜樺博士是該綜述共同第一作者，黃蓬教授為通訊作者。 |
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