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文獻分享 | Nature綜述：中山大學團隊闡述靶向腫瘤活性氧（ROS）的原理與策略
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活性氧（ROS）是生物系統(tǒng)中短暫存在但必不可少的重要物質(zhì)。ROS的產(chǎn)生和消除是基本的生物化學過程，其微妙的平衡由一組復雜的分子機制維持。氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡與各種疾病，尤其是癌癥密切相關。細胞中ROS的普遍升高被認為是在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，通過靶向ROS及其調(diào)控機制調(diào)節(jié)細胞氧化還原被認為是癌癥治療的有效策略。 2009年，中山大學腫瘤防治中心黃蓬教授在Nature旗下綜述期刊Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表了題為：Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? 的綜述論文。 2024年，黃蓬教授團隊再次在Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表題為：Targeting ROS in cancer: rationale and strategies的綜述論文。這篇最新綜述總結(jié)了活性氧（ROS）領域近十多年取得的重大進展，包括發(fā)現(xiàn)了新的氧化還原信號通路，ROS對腫瘤代謝、腫瘤免疫、相分離、腫瘤干細胞、細胞命運的影響，以及靶向ROS的新型抗癌劑。該文章探討了這些研究進展對腫瘤治療和藥物研發(fā)的影響和應用，并剖析ROS領域的新概念、爭議熱點和未來研究方向。01 腫瘤中的氧化還原信號 ROS介導的信號傳導主要發(fā)生于轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳學的氧化還原修飾，通過影響轉(zhuǎn)錄過程傳遞氧化還原信號。ROS通過激活或抑制氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子和修飾關鍵代謝酶而調(diào)節(jié)關鍵代謝途徑。高ROS能引起線粒體膜電位去極化和損傷呼吸鏈，導致線粒體生成更多O2•-，從而引發(fā)癌癥細胞中ROS產(chǎn)生的惡性循環(huán)。腫瘤微環(huán)境中的ROS可刺激癌癥細胞和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中的NF-κB和AP-1等氧化還原敏感通路，導致炎癥因子的釋放。這些炎癥因子到達遠處器官，如肌肉和脂肪組織，并與這些組織細胞中的特異性受體相互作用，誘導ROS的產(chǎn)生，進而激活NF-κB和FOXO等轉(zhuǎn)錄因子，導致消耗性代謝變化、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)降解，引發(fā)腫瘤惡病質(zhì)0 2 ROS與腫瘤免疫 ROS對腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)的作用具濃度依賴性。在免疫細胞中，生理范圍內(nèi)的ROS升高可促進細胞因子和其他效應物的代謝、合成和分泌；癌癥細胞產(chǎn)生高水平的ROS和免疫抑制分子，如PD-L1和乳酸鹽，對免疫細胞具有負調(diào)控作用。具有GSH合成活性的成纖維細胞可促進癌癥細胞抗氧化功能，從而導致化療耐藥性。腫瘤微環(huán)境（TME）中的過量ROS可通過氧化關鍵免疫分子導致免疫細胞功能障礙，并抑制樹突狀細胞（DC）和T細胞之間的信號呈遞。由于免疫抑制細胞（如M2巨噬細胞、髓源性抑制細胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg））具有更高的抗氧化能力，因此高水平的ROS可能利于選擇免疫抑制細胞。嚴重的ROS應激可能導致免疫細胞死亡，這是由于ROS引起的DNA突變和線粒體功能障礙導致代謝應激，產(chǎn)生更多ROS，從而對生物分子和細胞造成損害并導致細胞死亡0 3 ROS與相分離 ROS領域中一個新的研究方向是相分離。相分離通過形成無膜細胞器調(diào)控細胞生物學過程，其狀態(tài)受多種物理生化因素的影響，其中活性氧是重要的影響因素之一。ROS通過多種途徑調(diào)節(jié)相分離： 1）H2O2通過氧化蛋氨酸殘基促進凝聚物Pbp1的解聚； 2）誘導應激顆粒（SGs）的形成以隔離翻譯核糖體和mRNA，使之免受異常氧化； 3）促進P-body的形成降解氧化損傷的蛋白質(zhì)和RNA； 4）刺激脂滴的形成以防止脂質(zhì)過氧化； 5）在缺氧條件下誘導糖酵解小體（G body）的形成，提高糖酵解的代謝效率； 6）通過形成p62自噬體降解KEAP1從而釋放NRF2，促進抗氧化信號轉(zhuǎn)導。04 ROS與腫瘤干細胞 ROS與抗氧化劑之間的平衡在調(diào)節(jié)腫瘤干細胞（CSC）的可塑性中起著重要作用。低水平ROS維持CSC的靜息狀態(tài)，而高水平ROS則通過刺激MAPK/ERK和NOTCH1信號通路促進干細胞向增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)變。靜息期CSCs中高水平的GSH使其對化療和放療不敏感。增殖期CSC中ROS升高使得NRF2及其他抗氧化途徑激活，這些途徑促進細胞在應激狀態(tài)下存活并導致耐藥性。CSC在靜息和增殖狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變的靈活性為間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化對癌癥轉(zhuǎn)移提供了重要的機制。 05 ROS與細胞命運 嚴重或持續(xù)的ROS介導損傷可導致程序性細胞死亡，包括：鐵死亡、焦亡、凋亡、氧死亡和NETosis。腫瘤細胞和免疫細胞響應ROS應激而經(jīng)歷特定類型的程序性細胞死亡由其內(nèi)在的基因、代謝狀態(tài)以及ROS的水平和類型決定。復制應激所誘導的細胞衰老相關的氧化還原狀態(tài)由O2•-特異性驅(qū)動；放化療可誘導不同類型的細胞死亡，并且由此產(chǎn)生的細胞內(nèi)容物釋放可激活免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞發(fā)起第二次攻擊。文章重點介紹了ROS對鐵死亡和焦亡的誘導和調(diào)控機制。 0 6 靶向ROS策略 ROS產(chǎn)生和消除之間的平衡被破壞對腫瘤細胞的存活和藥物敏感性具重要影響。氧化還原調(diào)節(jié)治療策略包括靶向ROS的產(chǎn)生和消除氧化還原的適應機制。刺激ROS的產(chǎn)生和/或抑制抗氧化系統(tǒng)誘導氧化應激，導致細胞損傷、抑制細胞增殖和促進細胞死亡，這取決于ROS應激的水平和持續(xù)時間長期以來，抗氧化劑在癌癥治療中的作用一直存在爭議。最近關于氧化還原調(diào)節(jié)和抗氧化劑對免疫細胞和癌癥細胞影響的研究結(jié)果為抗氧化劑的促腫瘤和抗腫瘤作用提供了重要的機制解釋。該領域的未來研究應在實驗設計和數(shù)據(jù)解釋中全面考量ROS對腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)兩者的影響；抗氧化劑和氧化還原調(diào)節(jié)治療的使用應根據(jù)腫瘤的不同分期、腫瘤細胞的氧化還原狀態(tài)和患者個體的免疫功能進行個性化評估和檢測，并據(jù)此設計相應的干預策略。 07 問題和挑戰(zhàn) ROS在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的復雜角色：ROS的促腫瘤和抗腫瘤作用在該領域中長期以來一直是個悖論，不同研究者報道不同甚至相互矛盾的研究結(jié)果，這可能是由于不同的研究模型和研究方法造成的。一項最新研究表明，ROS在胰腺癌發(fā)展的不同階段起不同作用，ROS抑制腫瘤的發(fā)生但在后期促進腫瘤轉(zhuǎn)移，TIGAR是該變化過程的一個關鍵調(diào)控因子。因此，ROS的時空調(diào)控及其在腫瘤發(fā)展不同階段的動態(tài)效應可能在一定程度上部分解釋抗氧化劑在腫瘤治療中的爭議角色。 區(qū)分不同ROS種類及其亞細胞定位的必要性和技術挑戰(zhàn)：ROS包括具有不同特性的（化學反應性、半衰期、膜通透性等）多種含氧化學物質(zhì)。由于多種活性氧在細胞內(nèi)可快速互相轉(zhuǎn)換或代謝為不同種類，為方便描述，文獻中廣泛使用了ROS這一縮寫。然而，ROS的模糊使用可能導致概念混淆和不正確的數(shù)據(jù)解釋，甚至得出錯誤的結(jié)論。因此，使用適當?shù)姆治龉ぞ邷蚀_區(qū)分不同的氧化劑種類及其定位是該領域的一個重要問題。由于不同氧化劑種類之間的快速互相轉(zhuǎn)換，把觀察到的生物學改變歸因于某種特定的活性氧種類是一個挑戰(zhàn)。此外，由于某些ROS檢測方法使用化學探針與氧化劑反應，它們可能會改變細胞的氧化還原狀態(tài)和細胞功能。因此，所得數(shù)據(jù)應謹慎解釋。 基于ROS抗腫瘤治療的前景與挑戰(zhàn)：氧化還原調(diào)節(jié)長期以來被認為是一種有前途的抗癌治療策略，但臨床前和臨床結(jié)果卻相互矛盾，這表明需要仔細評估不同的實驗模型和人體氧化還原調(diào)控的相似性和不同。 近期的研究進展包括： 1）發(fā)現(xiàn)ROS在腫瘤發(fā)生發(fā)展不同階段的動態(tài)調(diào)控； 2）發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞不同表型與ROS水平及氧化還原調(diào)控機制的內(nèi)在聯(lián)系； 3）使用氧化還原調(diào)節(jié)劑與糖酵解抑制劑、抗壞血酸和化療藥物相結(jié)合策略，在實驗模型和臨床試驗中實現(xiàn)提高抗腫瘤療效和選擇性； 4）開發(fā)具有顯著抗腫瘤活性的創(chuàng)新ROS調(diào)節(jié)劑。盡管取得了這些顯著進展，但仍存在重大挑戰(zhàn)。例如，目前尚不清楚為何腫瘤細胞和正常細胞對同樣的ROS調(diào)節(jié)劑反應不同；抗氧化劑在腫瘤治療中的作用仍然存在爭議；用于檢測體內(nèi)氧化還原變化的分析方法有限。解決這些挑戰(zhàn)對未來研究至關重要。 中山大學腫瘤防治中心副研究員 Christophe Glorieux 博士和劉湜樺博士是該綜述共同第一作者，黃蓬教授為通訊作者。 |
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