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絲素蛋白水凝膠微載體在生物人工肝系統(tǒng)中的應用 已有1人參與
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通訊作者簡介：趙遠錦，東南大學/南京鼓樓醫(yī)院教授，博導，國家杰出青年基金獲得者、國家“萬人計劃”科技創(chuàng)新領軍人才，科技部中青年科技創(chuàng)新領軍人才，國家優(yōu)秀青年基金獲得者，英國皇家化學會(RSC) Fellow，科技部重點專項首席科學家。 主要從事微流控與器官芯片、人造器官、藥物智能遞送、仿生界面及其醫(yī)學應用等研究。已發(fā)表SCI論文360余篇，IF之和大于5000，其中240篇IF大于10，被引用16500余次（H因子為68）；第一作者/通訊作者論文包括9篇Nature/Science子刊、7篇PNAS、5篇IF大于60、以及43篇IF大于20的論文等；研究成果共申請專利200余項，獲授權(quán)70余項。兩次獲得部委科學技術(shù)進步獎一等獎、以及中國化學會青年化學獎、中國新銳科技人物、中國化學會-杰出青年科學家獎項。受聘為Smart Medicine和Engineered Regeneration主編，中國科協(xié)旗艦刊Research、工程院院刊Engineering、中科院Science Bulletin、Bioactive Materials、Advanced Materials Technology、Science China-Materials等權(quán)威期刊副主編或編委。 [摘要]： 生物人工肝在治療急性肝衰竭方面具有重要價值。目前的努力旨在克服微載體發(fā)展中的挑戰(zhàn)，特別強調(diào)整合高密度肝細胞以提高解毒能力。在此，受肝小葉徑向濾過模型的啟發(fā)，本研究提出了具有仿生生態(tài)位的離子特異性絲素微載體，用于高密度培養(yǎng)功能性肝細胞。這些仿生微載體是通過毛細管微流控裝置在水相中可控地調(diào)節(jié)離子類型或濃度而產(chǎn)生的。在這些重結(jié)晶的微載體上培養(yǎng)人誘導多能干細胞分化為成熟肝細胞，觀察到細胞增殖活性顯著增強，代謝和分泌功能增強�；谶@些特點，微載體一體化生物反應器可以有效降低肝轉(zhuǎn)氨酶水平，顯著提高尿素、白蛋白的產(chǎn)生，提高兔急性肝衰竭模型的存活率。因此，仿生微載體及其衍生的生物反應器在急性肝衰竭和其他肝臟疾病的治療中具有潛在的臨床應用價值。 [研究背景及意義]： 肝損傷和最終衰竭可能由多種因素引起，包括病毒感染、酗酒、肥胖和遺傳易感性。盡管肝移植仍然是挽救終末期肝病病人生命的治療方法，但由于器官短缺和長期免疫抑制治療的必要性，其實用性仍然受到限制。新興的生物人工肝(BAL)系統(tǒng)可以模擬肝臟功能并在體外維持患者的基本活動，為移植提供了一個有希望的替代方案。然而，在生物人工肝系統(tǒng)中實現(xiàn)高密度肝細胞培養(yǎng)存在挑戰(zhàn)，因為簡單地在微載體表面培養(yǎng)細胞實際上并不能增加細胞密度。雖然許多商業(yè)上可用的生物材料可以為細胞培養(yǎng)提供高表面積的支架，但由于復雜的合成過程，大多數(shù)生物材料都具有固有的生物毒性。此外，肝細胞高度極化，需要特定的環(huán)境線索在3D小生境中執(zhí)行糖原儲存，細胞色素P450 (CYP)家族蛋白生產(chǎn)等功能。因此，設計促進肝細胞生長的新型生物材料，建立高效的一體化生物人工肝系統(tǒng)勢在必行。 [研究內(nèi)容]： 在這里，受肝臟微觀結(jié)構(gòu)單元中觀察到的徑向過濾模型的啟發(fā)，本研究提出了一種新型離子特異性絲素蛋白微載體，具有用于急性肝衰竭(ALF)的仿生壁龕，如圖1所示。微流控技術(shù)可以精確控制流體的不同相，可以將天然絲素蛋白定制成不同的形態(tài)顆粒。利用霍夫邁斯特效應，可以方便有效地控制冰的再結(jié)晶過程，有利于促進大冰晶的產(chǎn)生，為生命的發(fā)展創(chuàng)造空間。因此，通過微流控技術(shù)將絲素蛋白與霍夫邁斯特效應相結(jié)合，有可能制備出具有高肝細胞密度微載體的體外仿生肝臟模型。 該研究將微載體和半透性微管結(jié)合在一起，構(gòu)建了一個放射狀的肝小葉生物反應器(圖2)。肝小葉呈近似六邊形，直徑范圍為1至2 mm(圖2a)。肝細胞在小葉內(nèi)沿中央靜脈呈放射狀排列。經(jīng)過凈化的血液攜帶這些過濾物質(zhì)，然后通過中央靜脈輸送到肝臟內(nèi)較大的血管中(圖2b-d)。通過微流體技術(shù)合成了用于復制肝細胞生長環(huán)境的絲素微載體(圖2e)。在紫外光和釕(Ru)/過硫酸鈉(SPS)存在下，酪氨酸殘基之間建立了共價二酪氨酸鍵。絲素蛋白中含有酪氨酸，提供了實現(xiàn)交聯(lián)絲素微載體的機會，而無需對生物材料進行復雜的化學處理。 控制冰晶的形成對于多孔材料的可控制備至關(guān)重要。冰再結(jié)晶過程受特定離子的影響，使用“飛濺冷卻”方法，制備并評估三種不同離子(F−，Br−，I−  在2%絲素蛋白溶液中調(diào)節(jié)冰晶形成的能力(圖3a,c)。再結(jié)晶過程主要遵循奧斯特瓦爾德熟化。冰晶的生長以較小的晶體為代價，增加了平均晶體尺寸，減少了總晶體數(shù)(圖3b)。通過對冰晶尺寸的可調(diào)控制，可作為微載體內(nèi)創(chuàng)建孔的模板。考慮到豬肝細胞的免疫原性和癌癥細胞在臨床應用中的局限性，我們選擇人誘導多能干細胞（hiPSCs）作為肝小葉的基本功能單位(圖4)。采用優(yōu)化的誘導方案生成成熟肝細胞(Mhps)(圖4a)。最初，hiPSCs被誘導成肝祖細胞，在誘導一周后進一步成熟為成熟的肝細胞。這些誘導細胞能夠正常表達細胞色素P450 (CYP)家族蛋白，如CYP1A2和CYP3A4(圖4b)。此外，微載體組的表達因子水平高于二維培養(yǎng)(圖4f)。80.9%的hiPSCs衍生Mhps表現(xiàn)出白蛋白(ALB)陽性表達(ALB+)和甲胎蛋白(AFP)陰性表達(AFP-)(圖4d,e)，它們也表現(xiàn)出肝細胞的分泌功能。這些結(jié)果表明成功誘導hiPSCs轉(zhuǎn)變?yōu)镸hps。 盡管臨床上已經(jīng)使用了許多類型的生物反應器，但傳統(tǒng)的二維細胞培養(yǎng)模型在氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的交換方面受到限制。因此，我們將再結(jié)晶微載體與半透性微管結(jié)合，以制備高通量生物反應器(圖5)。生物人工肝系統(tǒng)由三個回路組成。分離器將血液和血漿分離形成第一個循環(huán)。第二個回路在生物反應器和等離子體之間進行物質(zhì)交換單元。最后一個循環(huán)是由培養(yǎng)基和生物反應器建立的營養(yǎng)供應循環(huán)(圖5a)。用D-半乳糖胺(D-Gal)誘導兔建立急性肝衰竭模型，實驗組用BAL系統(tǒng)處理4 h(圖5b)。治療后，急性肝衰竭家兔的存活率從33%顯著提高到68%(圖5d)，說明肝臟已經(jīng)恢復了大部分原有的解毒功能，證明生物反應器是有效的。將約3×1010個細胞裝入生物反應器中，選擇不同組微載體上的氨耗量作為異種生物代謝指標。由于半透性微管數(shù)量多，物質(zhì)交換頻繁，生物反應器內(nèi)氨消除水平和葡萄糖消耗高于二維培養(yǎng)板(圖5e,f)。上述結(jié)果表明，血漿流經(jīng)半透管可有效交換肝臟培養(yǎng)單元分泌的營養(yǎng)物質(zhì)，同時具有一定的肝臟解毒功能。 [結(jié)論]： 在這里，我們提出了一種治療急性肝衰竭的新型生物人工肝系統(tǒng)。仿生壁龕水凝膠的制備受霍夫梅斯特效應控制。利用微流體技術(shù)制備了連續(xù)、均勻、高孔隙率的微載體。在成功誘導hiPSCs進入成熟肝細胞后，這些細胞能夠在微載體上的仿生生態(tài)位孔中生長，表現(xiàn)出正常的解毒相關(guān)細胞因子的分泌和表達。在動物實驗中，微載體與半透微管有效集成，形成中空纖維生物反應器，提高了動物存活率。目前的生物反應器體積還比較大，成本高，使用不便。將高密度細胞整合到生物人工生物反應器中的未來研究方向?qū)⒗^續(xù)關(guān)注便攜性、成本效益、臨床環(huán)境適用性和更廣泛的應用。研究人員將繼續(xù)改進生物反應器的設計，采用先進的生物材料和細胞工程技術(shù)來提高細胞的穩(wěn)定性和功能。目標是降低使用人工肝系統(tǒng)的障礙，使更多的醫(yī)療機構(gòu)和患者受益于這項技術(shù)。 文章信息：X. Lin, J. Li, J. Wang, A. M. Filppula, H. Zhang, Y. Zhao*, Ion-Specific Hydrogel Microcarriers with Biomimetic Niches for Bioartifical Liver System. Adv. Funct. Mater. 2024, 2402999. 文章地址：https://doi.org/10.1002/adfm.202402999 |
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