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絲素蛋白水凝膠微載體在生物人工肝系統(tǒng)中的應(yīng)用 已有1人參與
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通訊作者簡介：趙遠(yuǎn)錦，東南大學(xué)/南京鼓樓醫(yī)院教授，博導(dǎo)，國家杰出青年基金獲得者、國家“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，國家優(yōu)秀青年基金獲得者，英國皇家化學(xué)會(RSC) Fellow，科技部重點專項首席科學(xué)家。 主要從事微流控與器官芯片、人造器官、藥物智能遞送、仿生界面及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用等研究。已發(fā)表SCI論文360余篇，IF之和大于5000，其中240篇IF大于10，被引用16500余次（H因子為68）；第一作者/通訊作者論文包括9篇Nature/Science子刊、7篇PNAS、5篇IF大于60、以及43篇IF大于20的論文等；研究成果共申請專利200余項，獲授權(quán)70余項。兩次獲得部委科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎一等獎、以及中國化學(xué)會青年化學(xué)獎、中國新銳科技人物、中國化學(xué)會-杰出青年科學(xué)家獎項。受聘為Smart Medicine和Engineered Regeneration主編，中國科協(xié)旗艦刊Research、工程院院刊Engineering、中科院Science Bulletin、Bioactive Materials、Advanced Materials Technology、Science China-Materials等權(quán)威期刊副主編或編委。 [摘要]： 生物人工肝在治療急性肝衰竭方面具有重要價值。目前的努力旨在克服微載體發(fā)展中的挑戰(zhàn)，特別強調(diào)整合高密度肝細(xì)胞以提高解毒能力。在此，受肝小葉徑向濾過模型的啟發(fā)，本研究提出了具有仿生生態(tài)位的離子特異性絲素微載體，用于高密度培養(yǎng)功能性肝細(xì)胞。這些仿生微載體是通過毛細(xì)管微流控裝置在水相中可控地調(diào)節(jié)離子類型或濃度而產(chǎn)生的。在這些重結(jié)晶的微載體上培養(yǎng)人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為成熟肝細(xì)胞，觀察到細(xì)胞增殖活性顯著增強，代謝和分泌功能增強。基于這些特點，微載體一體化生物反應(yīng)器可以有效降低肝轉(zhuǎn)氨酶水平，顯著提高尿素、白蛋白的產(chǎn)生，提高兔急性肝衰竭模型的存活率。因此，仿生微載體及其衍生的生物反應(yīng)器在急性肝衰竭和其他肝臟疾病的治療中具有潛在的臨床應(yīng)用價值。 [研究背景及意義]： 肝損傷和最終衰竭可能由多種因素引起，包括病毒感染、酗酒、肥胖和遺傳易感性。盡管肝移植仍然是挽救終末期肝病病人生命的治療方法，但由于器官短缺和長期免疫抑制治療的必要性，其實用性仍然受到限制。新興的生物人工肝(BAL)系統(tǒng)可以模擬肝臟功能并在體外維持患者的基本活動，為移植提供了一個有希望的替代方案。然而，在生物人工肝系統(tǒng)中實現(xiàn)高密度肝細(xì)胞培養(yǎng)存在挑戰(zhàn)，因為簡單地在微載體表面培養(yǎng)細(xì)胞實際上并不能增加細(xì)胞密度。雖然許多商業(yè)上可用的生物材料可以為細(xì)胞培養(yǎng)提供高表面積的支架，但由于復(fù)雜的合成過程，大多數(shù)生物材料都具有固有的生物毒性。此外，肝細(xì)胞高度極化，需要特定的環(huán)境線索在3D小生境中執(zhí)行糖原儲存，細(xì)胞色素P450 (CYP)家族蛋白生產(chǎn)等功能。因此，設(shè)計促進(jìn)肝細(xì)胞生長的新型生物材料，建立高效的一體化生物人工肝系統(tǒng)勢在必行。 [研究內(nèi)容]： 在這里，受肝臟微觀結(jié)構(gòu)單元中觀察到的徑向過濾模型的啟發(fā)，本研究提出了一種新型離子特異性絲素蛋白微載體，具有用于急性肝衰竭(ALF)的仿生壁龕，如圖1所示。微流控技術(shù)可以精確控制流體的不同相，可以將天然絲素蛋白定制成不同的形態(tài)顆粒。利用霍夫邁斯特效應(yīng)，可以方便有效地控制冰的再結(jié)晶過程，有利于促進(jìn)大冰晶的產(chǎn)生，為生命的發(fā)展創(chuàng)造空間。因此，通過微流控技術(shù)將絲素蛋白與霍夫邁斯特效應(yīng)相結(jié)合，有可能制備出具有高肝細(xì)胞密度微載體的體外仿生肝臟模型。 該研究將微載體和半透性微管結(jié)合在一起，構(gòu)建了一個放射狀的肝小葉生物反應(yīng)器(圖2)。肝小葉呈近似六邊形，直徑范圍為1至2 mm(圖2a)。肝細(xì)胞在小葉內(nèi)沿中央靜脈呈放射狀排列。經(jīng)過凈化的血液攜帶這些過濾物質(zhì)，然后通過中央靜脈輸送到肝臟內(nèi)較大的血管中(圖2b-d)。通過微流體技術(shù)合成了用于復(fù)制肝細(xì)胞生長環(huán)境的絲素微載體(圖2e)。在紫外光和釕(Ru)/過硫酸鈉(SPS)存在下，酪氨酸殘基之間建立了共價二酪氨酸鍵。絲素蛋白中含有酪氨酸，提供了實現(xiàn)交聯(lián)絲素微載體的機會，而無需對生物材料進(jìn)行復(fù)雜的化學(xué)處理。 控制冰晶的形成對于多孔材料的可控制備至關(guān)重要。冰再結(jié)晶過程受特定離子的影響，使用“飛濺冷卻”方法，制備并評估三種不同離子(F−，Br−，I−  在2%絲素蛋白溶液中調(diào)節(jié)冰晶形成的能力(圖3a,c)。再結(jié)晶過程主要遵循奧斯特瓦爾德熟化。冰晶的生長以較小的晶體為代價，增加了平均晶體尺寸，減少了總晶體數(shù)(圖3b)。通過對冰晶尺寸的可調(diào)控制，可作為微載體內(nèi)創(chuàng)建孔的模板。考慮到豬肝細(xì)胞的免疫原性和癌癥細(xì)胞在臨床應(yīng)用中的局限性，我們選擇人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPSCs）作為肝小葉的基本功能單位(圖4)。采用優(yōu)化的誘導(dǎo)方案生成成熟肝細(xì)胞(Mhps)(圖4a)。最初，hiPSCs被誘導(dǎo)成肝祖細(xì)胞，在誘導(dǎo)一周后進(jìn)一步成熟為成熟的肝細(xì)胞。這些誘導(dǎo)細(xì)胞能夠正常表達(dá)細(xì)胞色素P450 (CYP)家族蛋白，如CYP1A2和CYP3A4(圖4b)。此外，微載體組的表達(dá)因子水平高于二維培養(yǎng)(圖4f)。80.9%的hiPSCs衍生Mhps表現(xiàn)出白蛋白(ALB)陽性表達(dá)(ALB+)和甲胎蛋白(AFP)陰性表達(dá)(AFP-)(圖4d,e)，它們也表現(xiàn)出肝細(xì)胞的分泌功能。這些結(jié)果表明成功誘導(dǎo)hiPSCs轉(zhuǎn)變?yōu)镸hps。 盡管臨床上已經(jīng)使用了許多類型的生物反應(yīng)器，但傳統(tǒng)的二維細(xì)胞培養(yǎng)模型在氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的交換方面受到限制。因此，我們將再結(jié)晶微載體與半透性微管結(jié)合，以制備高通量生物反應(yīng)器(圖5)。生物人工肝系統(tǒng)由三個回路組成。分離器將血液和血漿分離形成第一個循環(huán)。第二個回路在生物反應(yīng)器和等離子體之間進(jìn)行物質(zhì)交換單元。最后一個循環(huán)是由培養(yǎng)基和生物反應(yīng)器建立的營養(yǎng)供應(yīng)循環(huán)(圖5a)。用D-半乳糖胺(D-Gal)誘導(dǎo)兔建立急性肝衰竭模型，實驗組用BAL系統(tǒng)處理4 h(圖5b)。治療后，急性肝衰竭家兔的存活率從33%顯著提高到68%(圖5d)，說明肝臟已經(jīng)恢復(fù)了大部分原有的解毒功能，證明生物反應(yīng)器是有效的。將約3×1010個細(xì)胞裝入生物反應(yīng)器中，選擇不同組微載體上的氨耗量作為異種生物代謝指標(biāo)。由于半透性微管數(shù)量多，物質(zhì)交換頻繁，生物反應(yīng)器內(nèi)氨消除水平和葡萄糖消耗高于二維培養(yǎng)板(圖5e,f)。上述結(jié)果表明，血漿流經(jīng)半透管可有效交換肝臟培養(yǎng)單元分泌的營養(yǎng)物質(zhì)，同時具有一定的肝臟解毒功能。 [結(jié)論]： 在這里，我們提出了一種治療急性肝衰竭的新型生物人工肝系統(tǒng)。仿生壁龕水凝膠的制備受霍夫梅斯特效應(yīng)控制。利用微流體技術(shù)制備了連續(xù)、均勻、高孔隙率的微載體。在成功誘導(dǎo)hiPSCs進(jìn)入成熟肝細(xì)胞后，這些細(xì)胞能夠在微載體上的仿生生態(tài)位孔中生長，表現(xiàn)出正常的解毒相關(guān)細(xì)胞因子的分泌和表達(dá)。在動物實驗中，微載體與半透微管有效集成，形成中空纖維生物反應(yīng)器，提高了動物存活率。目前的生物反應(yīng)器體積還比較大，成本高，使用不便。將高密度細(xì)胞整合到生物人工生物反應(yīng)器中的未來研究方向?qū)⒗^續(xù)關(guān)注便攜性、成本效益、臨床環(huán)境適用性和更廣泛的應(yīng)用。研究人員將繼續(xù)改進(jìn)生物反應(yīng)器的設(shè)計，采用先進(jìn)的生物材料和細(xì)胞工程技術(shù)來提高細(xì)胞的穩(wěn)定性和功能。目標(biāo)是降低使用人工肝系統(tǒng)的障礙，使更多的醫(yī)療機構(gòu)和患者受益于這項技術(shù)。 文章信息：X. Lin, J. Li, J. Wang, A. M. Filppula, H. Zhang, Y. Zhao*, Ion-Specific Hydrogel Microcarriers with Biomimetic Niches for Bioartifical Liver System. Adv. Funct. Mater. 2024, 2402999. 文章地址：https://doi.org/10.1002/adfm.202402999 |
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