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科研顧問(wèn)_Gu新蟲(chóng) (小有名氣)
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干貨分享 | 帶你快速入門(mén)JAK/STAT signaling pathways信號(hào)通路
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Janus激酶（JAK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）途徑是一種進(jìn)化上保守的信號(hào)通路，由細(xì)胞因子刺激激活，使細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核，引起DNA轉(zhuǎn)錄的改變，在幾個(gè)關(guān)鍵的生理過(guò)程中發(fā)揮作用，包括造血、分化、代謝和免疫調(diào)節(jié)。在結(jié)構(gòu)上，JAK-STAT途徑涉及跨膜受體、受體相關(guān)的胞質(zhì)酪氨酸激酶（即JAK）以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（即STATs）。JAK蛋白家族包含四個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT家族由七個(gè)蛋白質(zhì)組成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 JAK - STAT信號(hào)通路最早是在干擾素相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活研究中發(fā)現(xiàn)的。隨后，在大約20年的時(shí)間里，JAK - STAT信號(hào)通路的組成和發(fā)病機(jī)制的大致輪廓逐漸完成。超過(guò)50種細(xì)胞因子，包括干擾素( IFNs )、白細(xì)胞介素( ILs )和生長(zhǎng)因子，已被證明在JAK - STAT信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分化、代謝、存活、穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)功能。一旦受體與細(xì)胞外配體結(jié)合，JAKs就會(huì)啟動(dòng)受體的酪氨酸磷酸化并招募相應(yīng)的STATs。磷酸化的STATs隨后二聚化并進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。這一過(guò)程能夠使外界信號(hào)快速傳遞到細(xì)胞核，從而調(diào)節(jié)生物和病理過(guò)程。 01、THE JAK-STAT FAMILY 非受體型酪氨酸激酶JAK家族由4個(gè)蛋白組成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每個(gè)激酶作為細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)接頭蛋白發(fā)揮作用。JAK3主要在造血細(xì)胞中高表達(dá)，而其他成員在許多組織中廣泛表達(dá) JAK蛋白由FERM、Src同源結(jié)構(gòu)域( SH2 )、假激酶和激酶結(jié)構(gòu)域組成。FERM結(jié)構(gòu)域具有由F1、F2和F3亞結(jié)構(gòu)組成的三葉草結(jié)構(gòu)。FERM和SH2結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)JAK與受體的結(jié)合。假激酶結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)激酶結(jié)構(gòu)域的活性，這對(duì)于受體酪氨酸的磷酸化是必不可少的，從而導(dǎo)致下游分子的進(jìn)一步磷酸化。四個(gè)結(jié)構(gòu)域可以進(jìn)一步分為七個(gè)分區(qū)，稱(chēng)為JH1 - 7。 STAT蛋白是JAK下游的信號(hào)分子。STAT家族成員包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STATs由N端結(jié)構(gòu)域和卷曲、螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域組成。當(dāng)受體酪氨酸被磷酸化后，胞漿中的STATs被招募到活化的受體上，一個(gè)STAT酪氨酸被磷酸化，導(dǎo)致STAT二聚體的形成。STAT二聚體隨后作為轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的組分進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)特定靶基因的轉(zhuǎn)錄，然后STATs在細(xì)胞核中去磷酸化并返回細(xì)胞質(zhì)。在STAT家族中，STAT3被認(rèn)為在從質(zhì)膜到細(xì)胞核的信號(hào)傳遞中起著核心作用，使其成為藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)。 02、JAK家族功能 03、活化的STAT家族生物學(xué)功能 04、JAK/STAT信號(hào)通路的激活和負(fù)調(diào)控 AK/STAT通路的激活：( 1 )細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚化，招募相關(guān)的JAKs；( 2 ) JAK的激活導(dǎo)致受體酪氨酸磷酸化，形成STAT的結(jié)合位點(diǎn)；( 3 ) STATs被酪氨酸磷酸化；( 4 ) STATs與受體解離形成同源或異源二聚體；( 5 ) STAT二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA結(jié)合，調(diào)控轉(zhuǎn)錄。以下圖中，黑色箭頭表示激活過(guò)程。紅色虛線箭頭表示負(fù)調(diào)控 。 CIS / SOCS家族通過(guò)三種方式對(duì)JAK/STAT途徑進(jìn)行負(fù)調(diào)控：( 1 )與酪氨酸激酶受體結(jié)合，阻斷STAT的募集；( 2 )直接與JAK結(jié)合，抑制其激酶活性；( 3 )形成elongin B / C - cullin5復(fù)合物，通過(guò)多聚泛素化和蛋白酶體降解與SOCS蛋白結(jié)合的JAK或STAT。 PTPs通過(guò)與JAK、STAT或受體相互作用，( 1 )使STAT二聚體去磷酸化，從而抑制JAK/STAT途徑；( 2 )與受體相互作用，使相關(guān)的JAK去磷酸化；( 3 )在CD45 (一個(gè)跨膜的PTP)的情況下，抑制JAK的磷酸化。由Biorender . com創(chuàng)建。 05、Jak - STAT通路、免疫調(diào)節(jié)和譜系可塑性 大量細(xì)胞因子與JAK - STAT通路相互作用，影響免疫細(xì)胞分化發(fā)育，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IFN和IL - 12對(duì)Th1細(xì)胞分化至關(guān)重要，分別通過(guò)STAT1和STAT4驅(qū)動(dòng)T - bet基因表達(dá)。IL - 4通過(guò)STAT6上調(diào)GATA3基因，激活Th2細(xì)胞分化。IL - 6和TGF通過(guò)STAT3激活RORt基因表達(dá)，在Th17細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。IL - 6和IL - 12通過(guò)STAT3影響濾泡輔助性T細(xì)胞的分化，增加Bcl - 6的轉(zhuǎn)錄。IL - 2通過(guò)STAT5A / B與Foxp3基因直接結(jié)合誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化。 STATs可以被不同的細(xì)胞因子激活，反之，一個(gè)細(xì)胞因子可以激活多個(gè)STATs。不同的細(xì)胞因子被看作是不同的信號(hào)，一個(gè)推定的解釋是不同的細(xì)胞因子激活不同的STAT和其他信號(hào)模塊的磷酸化水平。這需要更多的研究來(lái)支持這一假設(shè)。 參考文獻(xiàn)： [1] HU X, LI J, FU M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic[J/OL]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 402. DOI:10.1038/s41392-021-00791-1. [2] XUE C, YAO Q, GU X, et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer[J/OL]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 204. DOI:10.1038/s41392-023-01468-7. |
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