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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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干貨分享 | 帶你快速入門JAK/STAT signaling pathways信號通路
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Janus激酶（JAK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）途徑是一種進化上保守的信號通路，由細胞因子刺激激活，使細胞外信號通過細胞膜傳遞到細胞核，引起DNA轉(zhuǎn)錄的改變，在幾個關(guān)鍵的生理過程中發(fā)揮作用，包括造血、分化、代謝和免疫調(diào)節(jié)。在結(jié)構(gòu)上，JAK-STAT途徑涉及跨膜受體、受體相關(guān)的胞質(zhì)酪氨酸激酶（即JAK）以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（即STATs）。JAK蛋白家族包含四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。STAT家族由七個蛋白質(zhì)組成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 JAK - STAT信號通路最早是在干擾素相關(guān)的轉(zhuǎn)錄激活研究中發(fā)現(xiàn)的。隨后，在大約20年的時間里，JAK - STAT信號通路的組成和發(fā)病機制的大致輪廓逐漸完成。超過50種細胞因子，包括干擾素( IFNs )、白細胞介素( ILs )和生長因子，已被證明在JAK - STAT信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用，以實現(xiàn)細胞分化、代謝、存活、穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)功能。一旦受體與細胞外配體結(jié)合，JAKs就會啟動受體的酪氨酸磷酸化并招募相應(yīng)的STATs。磷酸化的STATs隨后二聚化并進入細胞核調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。這一過程能夠使外界信號快速傳遞到細胞核，從而調(diào)節(jié)生物和病理過程。 01、THE JAK-STAT FAMILY 非受體型酪氨酸激酶JAK家族由4個蛋白組成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每個激酶作為細胞因子信號傳導(dǎo)的細胞內(nèi)接頭蛋白發(fā)揮作用。JAK3主要在造血細胞中高表達，而其他成員在許多組織中廣泛表達 JAK蛋白由FERM、Src同源結(jié)構(gòu)域( SH2 )、假激酶和激酶結(jié)構(gòu)域組成。FERM結(jié)構(gòu)域具有由F1、F2和F3亞結(jié)構(gòu)組成的三葉草結(jié)構(gòu)。FERM和SH2結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)JAK與受體的結(jié)合。假激酶結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)激酶結(jié)構(gòu)域的活性，這對于受體酪氨酸的磷酸化是必不可少的，從而導(dǎo)致下游分子的進一步磷酸化。四個結(jié)構(gòu)域可以進一步分為七個分區(qū)，稱為JH1 - 7。 STAT蛋白是JAK下游的信號分子。STAT家族成員包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。STATs由N端結(jié)構(gòu)域和卷曲、螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域組成。當(dāng)受體酪氨酸被磷酸化后，胞漿中的STATs被招募到活化的受體上，一個STAT酪氨酸被磷酸化，導(dǎo)致STAT二聚體的形成。STAT二聚體隨后作為轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的組分進入細胞核，促進特定靶基因的轉(zhuǎn)錄，然后STATs在細胞核中去磷酸化并返回細胞質(zhì)。在STAT家族中，STAT3被認(rèn)為在從質(zhì)膜到細胞核的信號傳遞中起著核心作用，使其成為藥物開發(fā)的一個有前途的靶點。 02、JAK家族功能 03、活化的STAT家族生物學(xué)功能 04、JAK/STAT信號通路的激活和負(fù)調(diào)控 AK/STAT通路的激活：( 1 )細胞因子和生長因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚化，招募相關(guān)的JAKs；( 2 ) JAK的激活導(dǎo)致受體酪氨酸磷酸化，形成STAT的結(jié)合位點；( 3 ) STATs被酪氨酸磷酸化；( 4 ) STATs與受體解離形成同源或異源二聚體；( 5 ) STAT二聚體進入細胞核，與DNA結(jié)合，調(diào)控轉(zhuǎn)錄。以下圖中，黑色箭頭表示激活過程。紅色虛線箭頭表示負(fù)調(diào)控 。 CIS / SOCS家族通過三種方式對JAK/STAT途徑進行負(fù)調(diào)控：( 1 )與酪氨酸激酶受體結(jié)合，阻斷STAT的募集；( 2 )直接與JAK結(jié)合，抑制其激酶活性；( 3 )形成elongin B / C - cullin5復(fù)合物，通過多聚泛素化和蛋白酶體降解與SOCS蛋白結(jié)合的JAK或STAT。 PTPs通過與JAK、STAT或受體相互作用，( 1 )使STAT二聚體去磷酸化，從而抑制JAK/STAT途徑；( 2 )與受體相互作用，使相關(guān)的JAK去磷酸化；( 3 )在CD45 (一個跨膜的PTP)的情況下，抑制JAK的磷酸化。由Biorender . com創(chuàng)建。 05、Jak - STAT通路、免疫調(diào)節(jié)和譜系可塑性 大量細胞因子與JAK - STAT通路相互作用，影響免疫細胞分化發(fā)育，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IFN和IL - 12對Th1細胞分化至關(guān)重要，分別通過STAT1和STAT4驅(qū)動T - bet基因表達。IL - 4通過STAT6上調(diào)GATA3基因，激活Th2細胞分化。IL - 6和TGF通過STAT3激活RORt基因表達，在Th17細胞分化中發(fā)揮重要作用。IL - 6和IL - 12通過STAT3影響濾泡輔助性T細胞的分化，增加Bcl - 6的轉(zhuǎn)錄。IL - 2通過STAT5A / B與Foxp3基因直接結(jié)合誘導(dǎo)Treg細胞分化。 STATs可以被不同的細胞因子激活，反之，一個細胞因子可以激活多個STATs。不同的細胞因子被看作是不同的信號，一個推定的解釋是不同的細胞因子激活不同的STAT和其他信號模塊的磷酸化水平。這需要更多的研究來支持這一假設(shè)。 參考文獻： [1] HU X, LI J, FU M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic[J/OL]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 402. DOI:10.1038/s41392-021-00791-1. [2] XUE C, YAO Q, GU X, et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer[J/OL]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 204. DOI:10.1038/s41392-023-01468-7. |
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