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[交流] 線粒體+代謝重編程+糖酵解+自噬四大國自然熱點(diǎn)齊聚一堂

線粒體在細(xì)胞重編程中發(fā)揮著重要的作用，特別是在誘導(dǎo)多能性和干細(xì)胞狀態(tài)的過程中。細(xì)胞重編程是指通過重新編程細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，將其轉(zhuǎn)化為具有干細(xì)胞樣特征的狀態(tài)。細(xì)胞重編程涉及代謝的全面調(diào)整，包括糖酵解、脂肪酸氧化和線粒體呼吸鏈等方面。線粒體在這些代謝過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，支持細(xì)胞在新的狀態(tài)下的生存和功能。線粒體在細(xì)胞重編程中通過調(diào)控能量代謝、凋亡抑制、ROS調(diào)控等多個(gè)方面的功能，對于確保細(xì)胞的干細(xì)胞狀態(tài)以及在再生醫(yī)學(xué)和治療方面具有重要的影響。

這篇文章結(jié)合重編程這個(gè)熱點(diǎn)直接拿下高分期刊。讓我們一起來看一下這篇文章為何如此吸引人呢？首先這項(xiàng)研究創(chuàng)新性強(qiáng)，首次報(bào)道TM4SF5如何介導(dǎo)線粒體代謝重編程，研究視角新穎。其次研究運(yùn)用細(xì)胞培養(yǎng)、動物模型、蛋白質(zhì)組學(xué)、生化分析等多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。并且文章的研究邏輯清晰，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理，得到確鑿的結(jié)果，并對結(jié)果進(jìn)行清晰地討論。最后研究的可擴(kuò)展性強(qiáng)，為開發(fā)靶向TM4SF5的抗腫瘤新藥提供了理論基礎(chǔ)和新的策略。總之，研究對腫瘤代謝的認(rèn)識有所突破和拓展。想要發(fā)好文的小伙伴可要好好學(xué)習(xí)一下哦！

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題目：在富含TM4SF5的線粒體-溶酶體接觸位點(diǎn)，膽固醇輸出介導(dǎo)葡萄糖介導(dǎo)的線粒體重編程

雜志：Cancer Communicationsl

影響因子：IF=16.2

發(fā)表時(shí)間：2024年1月

研究背景

癌細(xì)胞依賴糖酵解產(chǎn)生能量和生物分子中間體以支持不受控制的腫瘤生長。通過調(diào)控線粒體代謝可以開發(fā)抗腫瘤藥物，但仍需確定關(guān)鍵分子和途徑。TM4SF5是四次跨膜蛋白家族成員，可以在細(xì)胞膜間移動并影響代謝。TM4SF5在肝細(xì)胞癌中過表達(dá)，細(xì)胞器間膜聯(lián)絡(luò)位點(diǎn)（MCS）可以影響線粒體動力學(xué)和代謝功能。TM4SF5可能影響MCS從而影響代謝重編程。本文探究TM4SF5如何定位于線粒體-溶酶體膜聯(lián)絡(luò)位點(diǎn)（MLCS），及其在葡萄糖代謝中的調(diào)節(jié)作用。

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研究思路
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主要結(jié)果
1.M4SF5定位于肝細(xì)胞中的MLCSs

圖1A和1B通過共聚焦熒光定量分析證實(shí)過表達(dá)TM4SF5可以增加MLCS的形成。圖1C和1D通過熒光共定位和逐點(diǎn)熒光強(qiáng)度分析證實(shí)TM4SF5可以定位于MLCS。圖1E使用超分辨共聚焦顯微鏡證實(shí)TM4SF5聚集于MLCS。圖1F的活細(xì)胞成像進(jìn)一步驗(yàn)證TM4SF5可以動態(tài)定位于MLCS。圖1G使用傳統(tǒng)電鏡進(jìn)行TM4SF5標(biāo)記，直接證實(shí)其定位于MLCS。綜上，該圖多方面驗(yàn)證了TM4SF5可以聚集于MLCS這個(gè)核心論點(diǎn)。

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FIGURE 1 TM4SF5 localized at MLCSs in hepatocytes

2.細(xì)胞外葡萄糖補(bǔ)充導(dǎo)致TM4SF5易位到MLCSs

圖2A通過熒光定量分析顯示高糖可以誘導(dǎo)TM4SF5向溶酶體跨膜。圖2B通過細(xì)胞分畫顯示高糖條件下TM4SF5聚集于溶酶體。圖2C顯示高糖條件下TM4SF5減少在細(xì)胞膜的定位。圖2D和2E通過活細(xì)胞熒光相關(guān)分析和熒光定量顯示抑制糖酵解可以減少TM4SF5在MLCS的聚集。圖2F和2G顯示氨基酸補(bǔ)充不能誘導(dǎo)TM4SF5向MLCS轉(zhuǎn)移。圖2H到2K通過各種肝細(xì)胞模型進(jìn)一步驗(yàn)證高糖誘導(dǎo)TM4SF5聚集于MLCS的效應(yīng)依賴于TM4SF5。綜上，該圖從多個(gè)方面系統(tǒng)驗(yàn)證了高糖條件可以誘導(dǎo)TM4SF5定位于MLCS。

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FIGURE 2 Extracellular glucose repletion caused TM4SF5 translocation to MLCSs

3.TM4SF5-FK506結(jié)合蛋白8（FKBP8）在MLCSs上的連接

圖3A-C應(yīng)用TurboID方法識別定位于MLCS的TM4SF5相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)FKBP8是關(guān)鍵結(jié)合蛋白。圖3D顯示TM4SF5富集的MLCS包含自噬和線粒體裂解通路。圖3E-G通過熒光定量顯示TM4SF5可以增加線粒體區(qū)域的自噬小體標(biāo)記物。圖3H-L通過各種細(xì)胞和分子生物學(xué)方法證實(shí)FKBP8是TM4SF5定位于MLCS的關(guān)鍵蛋白。圖3K和3L顯示FKBP8直接與TM4SF5結(jié)合形成MLCS。綜上，該圖證明了FKBP8是TM4SF5定位于MLCS的關(guān)鍵結(jié)合蛋白，并可以影響線粒體動力學(xué)。

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FIGURE 3 TM4SF5-FKBP8 linkage at MLCSs

4.蛋白質(zhì)聚集在TM4SF5的線粒體動力學(xué)富集的MLCSs

圖4A的活細(xì)胞成像顯示TM4SF5存在可以促進(jìn)線粒體裂解。圖4B和4C的電鏡成像和統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)TM4SF5表達(dá)細(xì)胞線粒體長度縮短。圖4D和4E通過TurboID方法顯示DRP1可以被TM4SF5聚集。圖4F的免疫熒光顯示TM4SF5可以促進(jìn)DRP1聚集于線粒體上。圖4G-I的小鼠模型顯示TM4SF5過表達(dá)可以增強(qiáng)肝臟的線粒體自噬。綜上，該圖證明了TM4SF5介導(dǎo)的MLCS可以促進(jìn)線粒體動力學(xué)蛋白的重新定位，導(dǎo)致線粒體裂解。

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FIGURE 4 Mitochondrial dynamics via proteins clustered at TM4SF5-enriched MLCSs

5.富含TM4SF5的MLCSs與膽固醇代謝的關(guān)系

圖5A通過mRNA測序分析顯示TM4SF5過表達(dá)與膽固醇代謝相關(guān)。圖5B-D通過公共數(shù)據(jù)庫分析顯示TM4SF5表達(dá)與肝癌中膽固醇合成酶HMGCR表達(dá)正相關(guān)。圖5E和5F顯示TM4SF5可以促進(jìn)線粒體膽固醇富集。圖5G-J顯示TM4SF5可以與膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1和STARD3結(jié)合。圖5K-M的體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)TM4SF5可以促進(jìn)膽固醇向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。綜上，該圖從多方面實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明了TM4SF5介導(dǎo)的MLCS可以促進(jìn)膽固醇從溶酶體向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。

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FIGURE 5 Relationship between TM4SF5-enriched MLCSs and cholesterol metabolism

6.富含TM4SF5的MLCSs將溶酶體膽固醇輸出到線粒體

圖6A-F通過放射標(biāo)記的結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)TM4SF5可以直接結(jié)合膽固醇。圖6G-K采用生物體外線粒體-溶酶體聯(lián)接實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)證實(shí)TM4SF5介導(dǎo)膽固醇向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴于NPC1和FKBP8。圖6L和6M通過氣相色譜質(zhì)譜直接檢測TM4SF5介導(dǎo)線粒體中膽固醇增加。綜上，該圖通過多種體外實(shí)驗(yàn)方法證明了TM4SF5可以直接結(jié)合膽固醇并促進(jìn)其從溶酶體向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)。

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FIGURE 6 TM4SF5-enriched MLCSs export lysosomal cholesterol to mitochondria

7.富含TM4SF5的MLCSs對細(xì)胞呼吸重編程的代謝影響

圖7A通過線粒體蛋白組學(xué)分析顯示TM4SF5表達(dá)抑制了復(fù)合物I。圖7B的線粒體酶活分析也顯示TM4SF5抑制了復(fù)合物I。圖7C的活細(xì)胞成像顯示膽固醇出現(xiàn)在TM4SF5介導(dǎo)的線粒體裂變部位。圖7D顯示TM4SF5不影響TCA循環(huán)。圖7E-H的細(xì)胞和動物模型通過測定氧消耗率證實(shí)TM4SF5表達(dá)抑制線粒體氧化磷酸化。綜上，該圖證明TM4SF5介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)可以選擇性抑制線粒體氧化磷酸化。

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FIGURE 7 The metabolic effects of TM4SF5-enriched MLCSs on cellular respiratory reprogramming

文章小結(jié)
這篇文章首次發(fā)現(xiàn)TM4SF5可以定位于肝細(xì)胞的MLCS，并在高糖條件下從溶酶體向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇。證實(shí)TM4SF5介導(dǎo)的MLCS可以導(dǎo)致線粒體裂解、自噬，提高糖酵解但抑制氧化磷酸化。并在小鼠模型中證實(shí)了TM4SF5可以促進(jìn)肝臟的線粒體自噬和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。提出TM4SF5介導(dǎo)的MLCS可能參與肝細(xì)胞癌的代謝重編程，為開發(fā)針對TM4SF5的抗腫瘤策略提供依據(jù)。提出了TM4SF5在高糖條件下介導(dǎo)線粒體動力學(xué)和代謝功能變化的多組分復(fù)合體機(jī)制�？傮w上，該研究確立了TM4SF5與代謝功能的重要關(guān)聯(lián)，揭示了關(guān)鍵分子機(jī)制，為肝臟代謝相關(guān)疾病的治療提供了新策略。

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