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動物模型 | 化療藥物誘導的神經(jīng)病理性疼痛模型
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癌痛是癌癥治療過程中嚴重影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一。據(jù)統(tǒng)計，約60%~90%的晚期癌癥患者曾遭受不同程度的疼痛折磨，其中約30%的患者曾遭受持續(xù)性劇烈疼痛的影響。相關(guān)研究證實，68%的化療患者，在治療的第一個月內(nèi)發(fā)生化療相關(guān)周圍神 經(jīng)病變（chemotherapy- induced peripheral neuro pathy，CIPN)，其程度及預(yù)后與單次和累積藥物劑量有關(guān)。CIPN機制很復雜，從離子通道活性的改變到細胞內(nèi)系統(tǒng)的變化，目前尚未完全闡釋清楚，其主要表現(xiàn)為嚴重的疼痛發(fā)作，然而目前鎮(zhèn)痛藥物對化療藥物誘導的神經(jīng)病理性疼痛（chemotherapy induced peripheral neuropathy pain, CIPNP）的作用十分有限，所起療效明顯低于在其他神經(jīng)性疼痛中觀察到的治療效果。若限制化療藥物劑量雖能減輕疼痛，但卻可能導致化療中止。正是由于化療過程中伴隨著CIPNP的頻繁發(fā)生，而其內(nèi)在發(fā)病機制尚未明確，導致有效治療手段的缺乏，故通過動物模型來闡明CIPNP的發(fā)病機制并借此找到減輕疼痛、提高癌癥患者生活質(zhì)量的有效方法迫在眉睫。 動物的選擇 大鼠、小鼠。 造模方法 一、 長春新堿相關(guān)CIPNP動物模型 造模方法1 腹腔注射長春新堿 到C57BL/6J小鼠（0.1 mg/(kg·d)），注射時間為第0~4天和第7~11天。通過機械痛覺過敏實驗來觀察小鼠的疼痛行為學改變以及證實造模成功，實驗結(jié)果表明長春新堿治療小鼠的脊髓中Wnt/β-連環(huán)蛋白表達顯著上調(diào)，而進一步鞘內(nèi)施用Wnt反應(yīng)抑制劑阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導可有效減輕CIPNP。這證明Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導在長春新堿誘導的CIPNP中起關(guān)鍵作用，并為Wnt反應(yīng)抑制劑改善CIPNP提供了證據(jù)。 造模方法2 將長春新堿腹腔注射給藥到SD大鼠（0.1mg/(kg·d)），給藥日期為第1~5天和第8~12天，實驗組同時給予葛根素口服三周。隨后通過機械痛覺過敏及熱痛覺 過敏實驗來觀察小鼠的疼痛行為學改變以及證實造模成功。實驗結(jié)果表明，葛根素改善了CIPNP，上調(diào)了TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的蛋白水平在脊髓和背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）的表達，這證實葛根素改善長春新堿誘導CIPNP可能與激活TGF-β/Smad通路有關(guān)。 造模方法3 連續(xù)5d腹腔注射ICR小鼠長春新堿（0.1mg/（kg·d)），注射完長春新堿后連續(xù)以I-CDL灌胃并以機械痛覺和熱痛覺過敏實驗來進行行為學測試和證實造模成功。 優(yōu)缺點： 通過對大鼠或小鼠連續(xù)以長春新堿0.1 mg/kg腹腔注射1~2周后即可產(chǎn)生機械痛覺過敏和熱痛覺過敏。這說明通過恒定劑量及持續(xù)一定時間腹腔注射長春新堿可以較容易獲得CIPNP的動物模型。但長期注射長春新堿會引起上述提到動物坐骨神經(jīng)的損傷以及運動功能障礙和體重減輕，并且容易出現(xiàn)呼吸困難等問題。 二、 順鉑相關(guān)CIPNP動物模型 造模方法 SD大鼠連續(xù)五周、每周兩次腹腔注射順鉑（2mg/kg）形成順鉑相關(guān)CIPNP動物模型，同時給予口服延胡索總生物堿（CSBTA），由機械痛覺過敏及熱痛覺過敏、冷痛覺過敏實驗來觀察大鼠的疼痛行為學改變，并以此判斷癌痛模型是否造模成功。當僅1次腹腔注射順鉑后，大鼠冷痛覺過敏閾值即出現(xiàn)下降；在順鉑3次腹腔注射后，順鉑組平均機械痛覺過敏閾值急劇下降，并持續(xù)下降至實驗結(jié)束。順鉑給藥結(jié)束后大鼠出現(xiàn)皮毛粗糙、消瘦、走路時踮起腳尖、背部拱起。而口服CSBTA后機械性痛覺過敏閾值得到改善，證實CSBTA通過改善神經(jīng)元損傷、改善表皮內(nèi)神經(jīng)纖維損失和抑制炎癥誘導的p38磷酸化來阻斷TRPV1激活進而發(fā)揮其改善順鉑誘導的CIPNP癥狀。 優(yōu)缺點: 老鼠腹腔注射順鉑可以迅速的產(chǎn)生CIPNP，并且起效長久持續(xù)而易于維護。但持續(xù)順鉑給藥也容易引起皮毛粗糙、消瘦等問題。 三、 紫杉醇相關(guān)CIPNP動物模型 造模方法 SD大鼠每隔一天接受四次腹腔注射紫杉醇（1mg/kg，第1、3、5、7天），通過機械痛覺過敏、熱痛覺過敏、冷痛覺過敏實驗以及自發(fā)抬足（自發(fā)性疼痛）實驗來觀察小鼠的疼痛行為學改變并以此判斷造模是否成功，實驗中大鼠出現(xiàn)了機械和冷過敏反應(yīng)和自發(fā)性疼痛的行為跡象，但未表現(xiàn)熱痛覺過敏行為。實驗結(jié)果證實通過相關(guān)藥物阻斷TNF-α、IL-1和MCP-1信號傳導后減輕了CIPNP， 而實驗中紫杉醇治療的大鼠均未表現(xiàn)出任何明顯的神經(jīng)異�；蛉魏巫詺埿袨榛蜃泽w切除的跡象，與注射載體的大鼠相比，它們都表現(xiàn)出正常的姿勢、梳理和運動行為，并且體重正常增加，都不需要早期安樂死。 優(yōu)缺點: 紫杉醇相關(guān)CIPNP動物模型，在整個實驗過程中實驗動物保持較好的健康狀態(tài)，且可迅速產(chǎn)生CIPNP并且持續(xù)時間長。紫杉醇大鼠模型已被眾多研究人員驗證為成熟的CIPNP模型，其周圍神經(jīng)病變癥狀與接受化療的人類患者的癥狀相似，但也有一些局限性，如紫杉醇誘發(fā)的CIPNP動物模型中熱痛覺過敏非常輕微或不存在。 四、 奧沙利鉑相關(guān)CIPNP動物模型 造模方法1 腹腔注射奧沙利鉑到SD大鼠（2mg/(kg·d)），隔日3次注射（第0、2、4天），實驗組同時接受每日口服白藜蘆醇（RESV），通過機械痛覺過敏和冷痛覺過敏實驗 進行行為學測試。實驗剛開始時接受奧沙利鉑注射的大鼠即表現(xiàn)出后爪機械縮回閾值顯著降低以及對冷刺激疼痛陽性反應(yīng)顯著增加，并且持續(xù)整個實驗周期。整個實驗期間，大鼠都沒有觀察到立毛或明顯的后肢無力并且姿勢及外觀沒有任何變化，而實驗組大鼠沒有表現(xiàn)出異常疼痛。這可能與RESV早 期和持續(xù)給藥可防止NFKB、TNFα、ATF3和c-fos上調(diào)，同時增加Nrf2、NQO-1、HO-1和SIRT1的表達有關(guān)。 造模方法2 SD大鼠腹腔注射奧沙利鉑（2.5mg/(kg·d)），連續(xù)4d以誘導CIPNP，并在最后一次注射奧沙利鉑后連續(xù)21d，實驗組每天向大鼠腹腔注射小檗堿。通過機械痛覺過敏實驗和冷痛覺過敏實驗、熱痛覺過敏實驗進行行為學測試。整個實驗過程中，機械異常性疼痛、冷異常性疼痛 和熱痛覺過敏持續(xù)存在。與載體治療的大鼠相比，奧沙利鉑治療的大鼠的運動功能顯著受損。而行為分析結(jié)果表明，小檗堿的累積給藥可防止奧沙利鉑誘導的CIPNP，這種預(yù)防作用與p65磷酸化降低和促炎細胞因子IL-6和TNF-α水平降低有關(guān)。 優(yōu)缺點: 奧沙利鉑相關(guān)CIPNP動物模型的優(yōu)點在于造模迅速、持續(xù)時間長、模型的痛覺敏化較為穩(wěn)定，同時實驗動物能保持較好健康狀態(tài)。但長期給藥也可能導致運動功能障礙、肢體麻木等，可能干擾疼痛相關(guān)行為學測試。 五、 其他 造模方法1 ICR小鼠連續(xù)5d腹腔注射硼替佐米（0.2mg/(kg·d)），后通過機械痛覺過敏實驗進行行為測試。該實驗結(jié)果表明硼替佐米增強了糖酵解，同時抑制了小鼠感覺神經(jīng)元中的氧化磷酸化進而形成CIPNP相關(guān)動物模型。 造模方法2 對SD大鼠腹腔 注射硼替佐米（0.1 mg/(kg·d)），具體為在第0、3、7、10天進行注射。隨后使用多種行為測試方法：機械超敏反應(yīng)、冷異常性疼痛、熱超敏反應(yīng)、運動協(xié)調(diào)以及挖洞和自愿輪跑。整個研究過程中，所有大鼠保持較好健康狀態(tài)，均未出現(xiàn)脫發(fā)、腹瀉或運動障礙跡象。機械超敏反應(yīng)長達80d，而只有短期冷異常性疼痛。 造模方法3 SD大鼠腹腔注射表柔比星（1mg/(kg·2d)，從第0~7天），接著從第7~21天，對大鼠注射腹腔多西他賽（2mg/(kg·2d)，共8次），在第0、7、21、35天通過機械痛覺過敏實驗和熱痛覺過敏、冷痛覺過敏實驗進行行為學測試。 優(yōu)缺點： 首次涉及對表柔比星和多西他賽相關(guān)CIPNP進行復合建模，對化療聯(lián)合方案引起的CIPNP造模具有啟發(fā)作用。 總結(jié) 目前常見CIPNP動物模型相關(guān)藥物有長春新堿、順鉑、紫杉醇、奧沙利鉑等，其動物模型具有造模迅速、可重復性好、操作經(jīng)濟、簡單以及持續(xù)時間久、痛覺敏化較為穩(wěn)定等優(yōu)點，目前已廣泛應(yīng)用于藥物篩選及發(fā)病機制等研究中。CIPNP動物模型也存在相應(yīng)不足，如所使用的藥物種類以及所選擇的劑量和給藥途徑、動物種類、行為測試標準等高度可變性帶來了對藥理學和行為學研究的相應(yīng)爭議。同時，目前的動物模型也存在引起運動功能障礙和體重減輕等干擾實驗分析等問題。故而今后CIPNP動物模型可對化療藥物的種類、劑量、給藥途徑、動物選擇以及行為學測定方法以及減少實驗偏倚等進行更標準化實驗操作流程制定，已期對DRG感覺神經(jīng)元的損傷、離子通道功能改變等目前發(fā)病機制研究熱點及新的治療方法更好的深入探析。 |
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tzynew3樓
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wzdybyq6樓
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wzdybyq7樓
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