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動(dòng)物模型 | 化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型
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癌痛是癌癥治療過(guò)程中嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的并發(fā)癥之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60%~90%的晚期癌癥患者曾遭受不同程度的疼痛折磨，其中約30%的患者曾遭受持續(xù)性劇烈疼痛的影響。相關(guān)研究證實(shí)，68%的化療患者，在治療的第一個(gè)月內(nèi)發(fā)生化療相關(guān)周圍神 經(jīng)病變（chemotherapy- induced peripheral neuro pathy，CIPN)，其程度及預(yù)后與單次和累積藥物劑量有關(guān)。CIPN機(jī)制很復(fù)雜，從離子通道活性的改變到細(xì)胞內(nèi)系統(tǒng)的變化，目前尚未完全闡釋清楚，其主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的疼痛發(fā)作，然而目前鎮(zhèn)痛藥物對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛（chemotherapy induced peripheral neuropathy pain, CIPNP）的作用十分有限，所起療效明顯低于在其他神經(jīng)性疼痛中觀察到的治療效果。若限制化療藥物劑量雖能減輕疼痛，但卻可能導(dǎo)致化療中止。正是由于化療過(guò)程中伴隨著CIPNP的頻繁發(fā)生，而其內(nèi)在發(fā)病機(jī)制尚未明確，導(dǎo)致有效治療手段的缺乏，故通過(guò)動(dòng)物模型來(lái)闡明CIPNP的發(fā)病機(jī)制并借此找到減輕疼痛、提高癌癥患者生活質(zhì)量的有效方法迫在眉睫。 動(dòng)物的選擇 大鼠、小鼠。 造模方法 一、 長(zhǎng)春新堿相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型 造模方法1 腹腔注射長(zhǎng)春新堿 到C57BL/6J小鼠（0.1 mg/(kg·d)），注射時(shí)間為第0~4天和第7~11天。通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察小鼠的疼痛行為學(xué)改變以及證實(shí)造模成功，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明長(zhǎng)春新堿治療小鼠的脊髓中Wnt/β-連環(huán)蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，而進(jìn)一步鞘內(nèi)施用Wnt反應(yīng)抑制劑阻斷Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)可有效減輕CIPNP。這證明Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)在長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的CIPNP中起關(guān)鍵作用，并為Wnt反應(yīng)抑制劑改善CIPNP提供了證據(jù)。 造模方法2 將長(zhǎng)春新堿腹腔注射給藥到SD大鼠（0.1mg/(kg·d)），給藥日期為第1~5天和第8~12天，實(shí)驗(yàn)組同時(shí)給予葛根素口服三周。隨后通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏及熱痛覺(jué) 過(guò)敏實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察小鼠的疼痛行為學(xué)改變以及證實(shí)造模成功。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，葛根素改善了CIPNP，上調(diào)了TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的蛋白水平在脊髓和背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）的表達(dá)，這證實(shí)葛根素改善長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)CIPNP可能與激活TGF-β/Smad通路有關(guān)。 造模方法3 連續(xù)5d腹腔注射ICR小鼠長(zhǎng)春新堿（0.1mg/（kg·d)），注射完長(zhǎng)春新堿后連續(xù)以I-CDL灌胃并以機(jī)械痛覺(jué)和熱痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試和證實(shí)造模成功。 優(yōu)缺點(diǎn)： 通過(guò)對(duì)大鼠或小鼠連續(xù)以長(zhǎng)春新堿0.1 mg/kg腹腔注射1~2周后即可產(chǎn)生機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏。這說(shuō)明通過(guò)恒定劑量及持續(xù)一定時(shí)間腹腔注射長(zhǎng)春新堿可以較容易獲得CIPNP的動(dòng)物模型。但長(zhǎng)期注射長(zhǎng)春新堿會(huì)引起上述提到動(dòng)物坐骨神經(jīng)的損傷以及運(yùn)動(dòng)功能障礙和體重減輕，并且容易出現(xiàn)呼吸困難等問(wèn)題。 二、 順鉑相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型 造模方法 SD大鼠連續(xù)五周、每周兩次腹腔注射順鉑（2mg/kg）形成順鉑相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型，同時(shí)給予口服延胡索總生物堿（CSBTA），由機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏及熱痛覺(jué)過(guò)敏、冷痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察大鼠的疼痛行為學(xué)改變，并以此判斷癌痛模型是否造模成功。當(dāng)僅1次腹腔注射順鉑后，大鼠冷痛覺(jué)過(guò)敏閾值即出現(xiàn)下降；在順鉑3次腹腔注射后，順鉑組平均機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏閾值急劇下降，并持續(xù)下降至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。順鉑給藥結(jié)束后大鼠出現(xiàn)皮毛粗糙、消瘦、走路時(shí)踮起腳尖、背部拱起。而口服CSBTA后機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏閾值得到改善，證實(shí)CSBTA通過(guò)改善神經(jīng)元損傷、改善表皮內(nèi)神經(jīng)纖維損失和抑制炎癥誘導(dǎo)的p38磷酸化來(lái)阻斷TRPV1激活進(jìn)而發(fā)揮其改善順鉑誘導(dǎo)的CIPNP癥狀。 優(yōu)缺點(diǎn): 老鼠腹腔注射順鉑可以迅速的產(chǎn)生CIPNP，并且起效長(zhǎng)久持續(xù)而易于維護(hù)。但持續(xù)順鉑給藥也容易引起皮毛粗糙、消瘦等問(wèn)題。 三、 紫杉醇相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型 造模方法 SD大鼠每隔一天接受四次腹腔注射紫杉醇（1mg/kg，第1、3、5、7天），通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏、熱痛覺(jué)過(guò)敏、冷痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)以及自發(fā)抬足（自發(fā)性疼痛）實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察小鼠的疼痛行為學(xué)改變并以此判斷造模是否成功，實(shí)驗(yàn)中大鼠出現(xiàn)了機(jī)械和冷過(guò)敏反應(yīng)和自發(fā)性疼痛的行為跡象，但未表現(xiàn)熱痛覺(jué)過(guò)敏行為。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)通過(guò)相關(guān)藥物阻斷TNF-α、IL-1和MCP-1信號(hào)傳導(dǎo)后減輕了CIPNP， 而實(shí)驗(yàn)中紫杉醇治療的大鼠均未表現(xiàn)出任何明顯的神經(jīng)異常或任何自殘行為或自體切除的跡象，與注射載體的大鼠相比，它們都表現(xiàn)出正常的姿勢(shì)、梳理和運(yùn)動(dòng)行為，并且體重正常增加，都不需要早期安樂(lè)死。 優(yōu)缺點(diǎn): 紫杉醇相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物保持較好的健康狀態(tài)，且可迅速產(chǎn)生CIPNP并且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。紫杉醇大鼠模型已被眾多研究人員驗(yàn)證為成熟的CIPNP模型，其周圍神經(jīng)病變癥狀與接受化療的人類患者的癥狀相似，但也有一些局限性，如紫杉醇誘發(fā)的CIPNP動(dòng)物模型中熱痛覺(jué)過(guò)敏非常輕微或不存在。 四、 奧沙利鉑相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型 造模方法1 腹腔注射奧沙利鉑到SD大鼠（2mg/(kg·d)），隔日3次注射（第0、2、4天），實(shí)驗(yàn)組同時(shí)接受每日口服白藜蘆醇（RESV），通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏和冷痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn) 進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。實(shí)驗(yàn)剛開(kāi)始時(shí)接受奧沙利鉑注射的大鼠即表現(xiàn)出后爪機(jī)械縮回閾值顯著降低以及對(duì)冷刺激疼痛陽(yáng)性反應(yīng)顯著增加，并且持續(xù)整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期。整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間，大鼠都沒(méi)有觀察到立毛或明顯的后肢無(wú)力并且姿勢(shì)及外觀沒(méi)有任何變化，而實(shí)驗(yàn)組大鼠沒(méi)有表現(xiàn)出異常疼痛。這可能與RESV早 期和持續(xù)給藥可防止NFKB、TNFα、ATF3和c-fos上調(diào)，同時(shí)增加Nrf2、NQO-1、HO-1和SIRT1的表達(dá)有關(guān)。 造模方法2 SD大鼠腹腔注射奧沙利鉑（2.5mg/(kg·d)），連續(xù)4d以誘導(dǎo)CIPNP，并在最后一次注射奧沙利鉑后連續(xù)21d，實(shí)驗(yàn)組每天向大鼠腹腔注射小檗堿。通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)和冷痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)、熱痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，機(jī)械異常性疼痛、冷異常性疼痛 和熱痛覺(jué)過(guò)敏持續(xù)存在。與載體治療的大鼠相比，奧沙利鉑治療的大鼠的運(yùn)動(dòng)功能顯著受損。而行為分析結(jié)果表明，小檗堿的累積給藥可防止奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPNP，這種預(yù)防作用與p65磷酸化降低和促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α水平降低有關(guān)。 優(yōu)缺點(diǎn): 奧沙利鉑相關(guān)CIPNP動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)在于造模迅速、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、模型的痛覺(jué)敏化較為穩(wěn)定，同時(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能保持較好健康狀態(tài)。但長(zhǎng)期給藥也可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙、肢體麻木等，可能干擾疼痛相關(guān)行為學(xué)測(cè)試。 五、 其他 造模方法1 ICR小鼠連續(xù)5d腹腔注射硼替佐米（0.2mg/(kg·d)），后通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為測(cè)試。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明硼替佐米增強(qiáng)了糖酵解，同時(shí)抑制了小鼠感覺(jué)神經(jīng)元中的氧化磷酸化進(jìn)而形成CIPNP相關(guān)動(dòng)物模型。 造模方法2 對(duì)SD大鼠腹腔 注射硼替佐米（0.1 mg/(kg·d)），具體為在第0、3、7、10天進(jìn)行注射。隨后使用多種行為測(cè)試方法：機(jī)械超敏反應(yīng)、冷異常性疼痛、熱超敏反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)以及挖洞和自愿輪跑。整個(gè)研究過(guò)程中，所有大鼠保持較好健康狀態(tài)，均未出現(xiàn)脫發(fā)、腹瀉或運(yùn)動(dòng)障礙跡象。機(jī)械超敏反應(yīng)長(zhǎng)達(dá)80d，而只有短期冷異常性疼痛。 造模方法3 SD大鼠腹腔注射表柔比星（1mg/(kg·2d)，從第0~7天），接著從第7~21天，對(duì)大鼠注射腹腔多西他賽（2mg/(kg·2d)，共8次），在第0、7、21、35天通過(guò)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)和熱痛覺(jué)過(guò)敏、冷痛覺(jué)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。 優(yōu)缺點(diǎn)： 首次涉及對(duì)表柔比星和多西他賽相關(guān)CIPNP進(jìn)行復(fù)合建模，對(duì)化療聯(lián)合方案引起的CIPNP造模具有啟發(fā)作用。 總結(jié) 目前常見(jiàn)CIPNP動(dòng)物模型相關(guān)藥物有長(zhǎng)春新堿、順鉑、紫杉醇、奧沙利鉑等，其動(dòng)物模型具有造模迅速、可重復(fù)性好、操作經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單以及持續(xù)時(shí)間久、痛覺(jué)敏化較為穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于藥物篩選及發(fā)病機(jī)制等研究中。CIPNP動(dòng)物模型也存在相應(yīng)不足，如所使用的藥物種類以及所選擇的劑量和給藥途徑、動(dòng)物種類、行為測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)等高度可變性帶來(lái)了對(duì)藥理學(xué)和行為學(xué)研究的相應(yīng)爭(zhēng)議。同時(shí)，目前的動(dòng)物模型也存在引起運(yùn)動(dòng)功能障礙和體重減輕等干擾實(shí)驗(yàn)分析等問(wèn)題。故而今后CIPNP動(dòng)物模型可對(duì)化療藥物的種類、劑量、給藥途徑、動(dòng)物選擇以及行為學(xué)測(cè)定方法以及減少實(shí)驗(yàn)偏倚等進(jìn)行更標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)操作流程制定，已期對(duì)DRG感覺(jué)神經(jīng)元的損傷、離子通道功能改變等目前發(fā)病機(jī)制研究熱點(diǎn)及新的治療方法更好的深入探析。 |
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nono20092樓
2024-04-08 18:22
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tzynew3樓
2024-04-08 23:46
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2024-04-09 08:07
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2024-04-09 23:07
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wzdybyq6樓
2024-04-10 13:05
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wzdybyq7樓
2024-04-10 13:57
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