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專業(yè): 臨床藥理

[交流] 動物模型 | 常見銀屑病動物模型，你pick哪一種

動物模型 | 常見銀屑病動物模型，你pick哪一種

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，其在全球的患病人數(shù)目前已達1.25億之多，約占全球人口的2%~3%，中國銀屑病患病率約為0.47%，患病率逐漸增加。銀屑病的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，目前普遍認為銀屑病是一種免疫細胞及免疫相關細胞共同介導的炎癥性皮膚病。為了探究銀屑病的發(fā)病機制及新的治療手段，建立合適的動物模型至關重要。

動物的選擇

小鼠、豚鼠、轉基因小鼠。

造模方法

銀屑病動物模型可以分成5類，分別為藥物誘導模型、基因工程模型、細胞因子模型、異種移植模型及CRISPR/Cas9 基因組編輯技術構建的模型。

01

一、藥物誘導模型

藥物誘導模型是指采用局部藥物外搽或使用限制必需脂肪酸飼料喂養(yǎng)等方法，在動物（如小鼠、豚鼠等）皮膚上誘導產生銀屑病樣皮損及炎癥反應。造模所使用的誘導藥物有咪喹莫特、普萘洛爾等，在該類模型中目前應用較多的主要為咪喹莫特誘導小鼠模型。

1
咪喹莫特誘導小鼠模型
該模型目前是臨床前銀屑病研究中使用最為廣泛的動物模型。

造模方法：

選取成年小鼠（通常是BALB/c小鼠，6-8周齡），小鼠背部或耳部皮膚均局部脫毛，每日局部涂搽5%咪喹莫特軟膏62.5mg于背部或耳部脫毛皮膚，一般在第 2 ～ 3d即可出現(xiàn)炎癥反應，第6～7d日炎癥反應可達高峰，小鼠皮損具有典型的銀屑病表現(xiàn)和組織學特點。

模型評價：

1、涂抹藥膏一段時間后，小鼠出現(xiàn)皮膚粗糙、紅色，起皺，觸之變硬伴斑片、嚴重起皮、脫屑，皮膚HE染色可見角化過度或角化不全，棘層明顯增厚，顆粒層細胞減少或排列異常，真皮層小血管增生、擴張，真皮乳頭向下突出，炎細胞浸潤現(xiàn)象。

2、小鼠皮損內及脾臟樹突狀細胞的多種致炎細胞因子表達上調，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-α 等。

優(yōu)缺點：

有成本低廉、操作性強、重復性好、造模時間短且皮損相似程度高等優(yōu)點。但該模型依然存在著局限性：

①試驗數(shù)據大部分來源于小鼠，限制了這些研究結果在人類銀屑病中的適用性；

②藥物誘導的皮膚炎癥在很大程度上具有相對非特異性，其臨床表現(xiàn)及病理組織學表現(xiàn)與其他疾病存在重疊，例如特應性皮炎等；

③藥物誘導的動物模型是一種急性誘導模型，是一種急性炎癥反應，因此不能完全再現(xiàn)銀屑病的慢性炎癥狀態(tài)。

2
普萘洛爾誘導豚鼠模型

造模方法：

選取4～5周齡豚鼠，5%鹽酸普萘洛爾乳膏涂抹于豚鼠的耳部、背部脫毛皮膚，連續(xù)涂抹3周或3周以上即可出現(xiàn)銀屑病皮損及病理學改變。

優(yōu)缺點：

該模型較其他模型而言同樣有著操作簡便、經濟、易獲取、重現(xiàn)性好等優(yōu)點，但該模型所產生的銀屑病樣組織學病理改變只模擬出人類銀屑病主要的改變。

02

二、細胞因子小鼠模型

造模方法：

向小鼠皮膚注射IL-23、IL-12、IL-36、IL-22、IL-17C等一系列細胞因子并聯(lián)合抑瘤素M（Oncostatin-M）和IL-33 已被應用于誘導銀屑病樣皮膚炎癥。在各種細胞因子注射小鼠模型中，注射IL-23是最為常見的建模方式。已在超過50種不同的基因工程小鼠模型中注射該細胞因子進行建模。

優(yōu)缺點：

該模型有著易于使用、能夠與其他各種基因工程小鼠模型聯(lián)合使用、不需要大量時間建模、建模相對便宜等優(yōu)點，此外，由于該模型所誘導的銀屑病樣皮損為急性炎癥反應，一但停止注射，皮損表現(xiàn)即自行逐漸消退，也是該模型存在的局限性。

03

三、異種移植模型

目前該類模型主要受體小鼠為無胸腺裸鼠、嚴重聯(lián)合免疫缺陷鼠（SCID 小鼠）及AGR129 鼠。其中無胸腺裸鼠是最早用于該類模型的小鼠，SCID 小鼠是該類模型中應用最為廣泛的小鼠。

AGR129 小鼠則是由于敲除 RAG 基因后造成的功能性 T 細胞、B 細胞、NK 細胞缺失的異種移植小鼠。

造模方法：

有研究者在無胸腺裸鼠中移植銀屑病患者非病變皮膚后，移植皮膚出現(xiàn)銀屑病部分病理變化，如棘層肥厚等，小鼠皮損持續(xù)時間達 2 月余，提示銀屑病患者非病變皮膚比正常人的皮膚更易發(fā)生銀屑病樣皮損。

優(yōu)缺點：

該類模型是目前最接近銀屑病的結合了其完整遺傳、表型和免疫、致病過程的動物模型，這種方法的基本原理是將人類銀屑病患者的非病變或病變皮膚組織移植到嚴重免疫缺陷小鼠上，盡量使模型達到“人源化”標準。

異種移植小鼠模型提示 T 細胞在銀屑病發(fā)病機制中的重要作用，對新型藥物的研發(fā)也具有重要意義。然而，因其需要獲得大量銀屑病患者未經治療過的病變或非病變皮膚組織和外周血，且需要快速收集組織和移植，以防止移植物缺血和排斥反應，再加上受體小鼠需要的飼養(yǎng)條件高、價格昂貴，導致該模型并未得到廣泛應用。

04

四、基因工程模型

這類模型大多通過控制表皮基底層的啟動子，如角蛋白5（K5）、角蛋白14（K14）、角蛋白10（K10）或內披蛋白來達到過表達特定基因的目的，從而誘導銀屑病樣皮膚表現(xiàn)的形成。其中，K5-STAT3C 轉基因鼠模型、K5-TGFβ1轉基因鼠模型、K14-AREG 轉基因鼠模型是靶向作用于角質形成細胞的典型基因工程小鼠模型，其在啟動子的作用下使特定基因在角質形成細胞內過度表達，致細胞因子和趨化因子表達上調，從而使角質形成細胞發(fā)生增殖并促發(fā)炎性瀑布反應，最終產生銀屑病樣改變；而 KC-Tie2 轉基因鼠模型、K14-VEGF 轉基因鼠模型則是作用于血管內皮細胞，促進血管內皮細胞的遷移和增生，最終也使小鼠模型產生銀屑病樣皮損改變。

優(yōu)缺點：

基因工程動物模型從分子及細胞的角度出發(fā)，通過處理特定單個基因繼而使模型產生類銀屑病樣的皮膚病理表現(xiàn)，因而具有強烈的針對性，可以確定特定基因在銀屑病病變過程中的作用，適合觀察單個基因的表達功能及效應。但這類動物模型也有著它的局限性，比如其制作步驟復雜、耗費時間長、成本高。不能全面地模擬出人類銀屑病的多種基因共同作用下的復雜過程。因此建立銀屑病轉基因動物模型還有進一步的探索空間。

05

五、CRISPR/Cas9 基因組編輯技術構建的模型

CRISPR/Cas9 技術已應用于銀屑病的臨床前研究：Cas9作為一種細菌RNA內切酶，它可以造成真核生物 DNA 雙鏈的斷裂。CRISPR/Cas9技術可以通過刪除或插入等方式來改變目標基因從而對生物體基因進行修飾，真核細胞內基因組發(fā)生特異且有效的變化。該技術被應用于研究銀屑病的免疫機制及組織病理學的某些方面。

有研究者利用 CRISPR/Cas9技術建立一個基于Cre- 重組酶對LoxP 位點進行的Tnip1flox/flox 轉基因小鼠模型，用于評估Tnip1基因在角質形成細胞的內在功能。在Tnip1flox/flox 小鼠中發(fā)現(xiàn)，角質形成細胞中Tnip1 基因（人類銀屑病易感位點）的缺失導致了IL-17表達失控，小鼠出現(xiàn)明顯銀屑病樣皮損，該基因位點編碼 TNFAIP3- 相互作用蛋白1，作用于TNFR和TLR通路中起負調節(jié)功能；也證實了IL-17 在體內激活過程中Tnip1基因在角質形成細胞中起到的關鍵作用。

優(yōu)缺點：

CRISPR/Cas9 技術作為第三代基因編輯技術，是一種非常具有目標性的編輯工具，幾乎可以靶向任何基因，且操作較為簡便、敲除效率較高，為基因組編輯提供了前所未有的可能性，但是，也存在著脫靶、工具質粒不穩(wěn)定、Cas9 蛋白毒性作用等局限性。

總結

銀屑病作為目前臨床上最常見的炎癥性皮膚病之一，其病因及發(fā)病機制目前尚未完全明確，仍需要更深層次的研究與探索。盡管已有眾多銀屑病小鼠模型被建立，且大多能模擬出銀屑病組織病理學的基本特征，為銀屑病發(fā)病機制的研究奠定了基礎。但是依然沒有一種小鼠模型可以完全模擬出人類銀屑病發(fā)生、發(fā)展的過程。相信隨著對銀屑病發(fā)病機制的深入研究，隨著更多相關致病基因的發(fā)現(xiàn)與確定，會有更多、更精準反映銀屑病發(fā)病機制和發(fā)病特征的動物模型出現(xiàn)，為研究銀屑病發(fā)病機制及相關新的治療手段提供更有價值的幫助。

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1樓 2024-03-27 13:40:29

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