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科研戰(zhàn)神·王鐵蟲 (小有名氣)
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動(dòng)物模型 | 常見銀屑病動(dòng)物模型，你pick哪一種
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動(dòng)物模型 | 常見銀屑病動(dòng)物模型，你pick哪一種 銀屑病是一種常見的慢性炎癥性疾病，其在全球的患病人數(shù)目前已達(dá)1.25億之多，約占全球人口的2%~3%，中國銀屑病患病率約為0.47%，患病率逐漸增加。銀屑病的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，目前普遍認(rèn)為銀屑病是一種免疫細(xì)胞及免疫相關(guān)細(xì)胞共同介導(dǎo)的炎癥性皮膚病。為了探究銀屑病的發(fā)病機(jī)制及新的治療手段，建立合適的動(dòng)物模型至關(guān)重要。 動(dòng)物的選擇 小鼠、豚鼠、轉(zhuǎn)基因小鼠。 造模方法 銀屑病動(dòng)物模型可以分成5類，分別為藥物誘導(dǎo)模型、基因工程模型、細(xì)胞因子模型、異種移植模型及CRISPR/Cas9 基因組編輯技術(shù)構(gòu)建的模型。 01 一、藥物誘導(dǎo)模型 藥物誘導(dǎo)模型是指采用局部藥物外搽或使用限制必需脂肪酸飼料喂養(yǎng)等方法，在動(dòng)物（如小鼠、豚鼠等）皮膚上誘導(dǎo)產(chǎn)生銀屑病樣皮損及炎癥反應(yīng)。造模所使用的誘導(dǎo)藥物有咪喹莫特、普萘洛爾等，在該類模型中目前應(yīng)用較多的主要為咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠模型。 1 咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠模型 該模型目前是臨床前銀屑病研究中使用最為廣泛的動(dòng)物模型。 造模方法： 選取成年小鼠（通常是BALB/c小鼠，6-8周齡），小鼠背部或耳部皮膚均局部脫毛，每日局部涂搽5%咪喹莫特軟膏62.5mg于背部或耳部脫毛皮膚，一般在第 2 ～ 3d即可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，第6～7d日炎癥反應(yīng)可達(dá)高峰，小鼠皮損具有典型的銀屑病表現(xiàn)和組織學(xué)特點(diǎn)。 模型評(píng)價(jià)： 1、涂抹藥膏一段時(shí)間后，小鼠出現(xiàn)皮膚粗糙、紅色，起皺，觸之變硬伴斑片、嚴(yán)重起皮、脫屑，皮膚HE染色可見角化過度或角化不全，棘層明顯增厚，顆粒層細(xì)胞減少或排列異常，真皮層小血管增生、擴(kuò)張，真皮乳頭向下突出，炎細(xì)胞浸潤現(xiàn)象。 2、小鼠皮損內(nèi)及脾臟樹突狀細(xì)胞的多種致炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-α 等。 優(yōu)缺點(diǎn)： 有成本低廉、操作性強(qiáng)、重復(fù)性好、造模時(shí)間短且皮損相似程度高等優(yōu)點(diǎn)。但該模型依然存在著局限性： ①試驗(yàn)數(shù)據(jù)大部分來源于小鼠，限制了這些研究結(jié)果在人類銀屑病中的適用性； ②藥物誘導(dǎo)的皮膚炎癥在很大程度上具有相對(duì)非特異性，其臨床表現(xiàn)及病理組織學(xué)表現(xiàn)與其他疾病存在重疊，例如特應(yīng)性皮炎等； ③藥物誘導(dǎo)的動(dòng)物模型是一種急性誘導(dǎo)模型，是一種急性炎癥反應(yīng)，因此不能完全再現(xiàn)銀屑病的慢性炎癥狀態(tài)。 2 普萘洛爾誘導(dǎo)豚鼠模型 造模方法： 選取4～5周齡豚鼠，5%鹽酸普萘洛爾乳膏涂抹于豚鼠的耳部、背部脫毛皮膚，連續(xù)涂抹3周或3周以上即可出現(xiàn)銀屑病皮損及病理學(xué)改變。 優(yōu)缺點(diǎn)： 該模型較其他模型而言同樣有著操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易獲取、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，但該模型所產(chǎn)生的銀屑病樣組織學(xué)病理改變只模擬出人類銀屑病主要的改變。 02 二、細(xì)胞因子小鼠模型 造模方法： 向小鼠皮膚注射IL-23、IL-12、IL-36、IL-22、IL-17C等一系列細(xì)胞因子并聯(lián)合抑瘤素M（Oncostatin-M）和IL-33 已被應(yīng)用于誘導(dǎo)銀屑病樣皮膚炎癥。在各種細(xì)胞因子注射小鼠模型中，注射IL-23是最為常見的建模方式。已在超過50種不同的基因工程小鼠模型中注射該細(xì)胞因子進(jìn)行建模。 優(yōu)缺點(diǎn)： 該模型有著易于使用、能夠與其他各種基因工程小鼠模型聯(lián)合使用、不需要大量時(shí)間建模、建模相對(duì)便宜等優(yōu)點(diǎn)，此外，由于該模型所誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損為急性炎癥反應(yīng)，一但停止注射，皮損表現(xiàn)即自行逐漸消退，也是該模型存在的局限性。 03 三、異種移植模型 目前該類模型主要受體小鼠為無胸腺裸鼠、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠（SCID 小鼠）及AGR129 鼠。其中無胸腺裸鼠是最早用于該類模型的小鼠，SCID 小鼠是該類模型中應(yīng)用最為廣泛的小鼠。 AGR129 小鼠則是由于敲除 RAG 基因后造成的功能性 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、NK 細(xì)胞缺失的異種移植小鼠。 造模方法： 有研究者在無胸腺裸鼠中移植銀屑病患者非病變皮膚后，移植皮膚出現(xiàn)銀屑病部分病理變化，如棘層肥厚等，小鼠皮損持續(xù)時(shí)間達(dá) 2 月余，提示銀屑病患者非病變皮膚比正常人的皮膚更易發(fā)生銀屑病樣皮損。 優(yōu)缺點(diǎn)： 該類模型是目前最接近銀屑病的結(jié)合了其完整遺傳、表型和免疫、致病過程的動(dòng)物模型，這種方法的基本原理是將人類銀屑病患者的非病變或病變皮膚組織移植到嚴(yán)重免疫缺陷小鼠上，盡量使模型達(dá)到“人源化”標(biāo)準(zhǔn)。 異種移植小鼠模型提示 T 細(xì)胞在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要作用，對(duì)新型藥物的研發(fā)也具有重要意義。然而，因其需要獲得大量銀屑病患者未經(jīng)治療過的病變或非病變皮膚組織和外周血，且需要快速收集組織和移植，以防止移植物缺血和排斥反應(yīng)，再加上受體小鼠需要的飼養(yǎng)條件高、價(jià)格昂貴，導(dǎo)致該模型并未得到廣泛應(yīng)用。 04 四、基因工程模型 這類模型大多通過控制表皮基底層的啟動(dòng)子，如角蛋白5（K5）、角蛋白14（K14）、角蛋白10（K10）或內(nèi)披蛋白來達(dá)到過表達(dá)特定基因的目的，從而誘導(dǎo)銀屑病樣皮膚表現(xiàn)的形成。其中，K5-STAT3C 轉(zhuǎn)基因鼠模型、K5-TGFβ1轉(zhuǎn)基因鼠模型、K14-AREG 轉(zhuǎn)基因鼠模型是靶向作用于角質(zhì)形成細(xì)胞的典型基因工程小鼠模型，其在啟動(dòng)子的作用下使特定基因在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)過度表達(dá)，致細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)上調(diào)，從而使角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生增殖并促發(fā)炎性瀑布反應(yīng)，最終產(chǎn)生銀屑病樣改變；而 KC-Tie2 轉(zhuǎn)基因鼠模型、K14-VEGF 轉(zhuǎn)基因鼠模型則是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增生，最終也使小鼠模型產(chǎn)生銀屑病樣皮損改變。 優(yōu)缺點(diǎn)： 基因工程動(dòng)物模型從分子及細(xì)胞的角度出發(fā)，通過處理特定單個(gè)基因繼而使模型產(chǎn)生類銀屑病樣的皮膚病理表現(xiàn)，因而具有強(qiáng)烈的針對(duì)性，可以確定特定基因在銀屑病病變過程中的作用，適合觀察單個(gè)基因的表達(dá)功能及效應(yīng)。但這類動(dòng)物模型也有著它的局限性，比如其制作步驟復(fù)雜、耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)、成本高。不能全面地模擬出人類銀屑病的多種基因共同作用下的復(fù)雜過程。因此建立銀屑病轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型還有進(jìn)一步的探索空間。 05 五、CRISPR/Cas9 基因組編輯技術(shù)構(gòu)建的模型 CRISPR/Cas9 技術(shù)已應(yīng)用于銀屑病的臨床前研究：Cas9作為一種細(xì)菌RNA內(nèi)切酶，它可以造成真核生物 DNA 雙鏈的斷裂。CRISPR/Cas9技術(shù)可以通過刪除或插入等方式來改變目標(biāo)基因從而對(duì)生物體基因進(jìn)行修飾，真核細(xì)胞內(nèi)基因組發(fā)生特異且有效的變化。該技術(shù)被應(yīng)用于研究銀屑病的免疫機(jī)制及組織病理學(xué)的某些方面。 有研究者利用 CRISPR/Cas9技術(shù)建立一個(gè)基于Cre- 重組酶對(duì)LoxP 位點(diǎn)進(jìn)行的Tnip1flox/flox 轉(zhuǎn)基因小鼠模型，用于評(píng)估Tnip1基因在角質(zhì)形成細(xì)胞的內(nèi)在功能。在Tnip1flox/flox 小鼠中發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞中Tnip1 基因（人類銀屑病易感位點(diǎn)）的缺失導(dǎo)致了IL-17表達(dá)失控，小鼠出現(xiàn)明顯銀屑病樣皮損，該基因位點(diǎn)編碼 TNFAIP3- 相互作用蛋白1，作用于TNFR和TLR通路中起負(fù)調(diào)節(jié)功能；也證實(shí)了IL-17 在體內(nèi)激活過程中Tnip1基因在角質(zhì)形成細(xì)胞中起到的關(guān)鍵作用。 優(yōu)缺點(diǎn)： CRISPR/Cas9 技術(shù)作為第三代基因編輯技術(shù)，是一種非常具有目標(biāo)性的編輯工具，幾乎可以靶向任何基因，且操作較為簡(jiǎn)便、敲除效率較高，為基因組編輯提供了前所未有的可能性，但是，也存在著脫靶、工具質(zhì)粒不穩(wěn)定、Cas9 蛋白毒性作用等局限性。 總結(jié) 銀屑病作為目前臨床上最常見的炎癥性皮膚病之一，其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，仍需要更深層次的研究與探索。盡管已有眾多銀屑病小鼠模型被建立，且大多能模擬出銀屑病組織病理學(xué)的基本特征，為銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。但是依然沒有一種小鼠模型可以完全模擬出人類銀屑病發(fā)生、發(fā)展的過程。相信隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的深入研究，隨著更多相關(guān)致病基因的發(fā)現(xiàn)與確定，會(huì)有更多、更精準(zhǔn)反映銀屑病發(fā)病機(jī)制和發(fā)病特征的動(dòng)物模型出現(xiàn)，為研究銀屑病發(fā)病機(jī)制及相關(guān)新的治療手段提供更有價(jià)值的幫助。 |
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