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小木蟲論壇-學術科研互動平臺 » 生物醫(yī)藥區(qū) » 新藥研發(fā) » 其他 » OEB和OEL計算
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jiangliqun木蟲 (著名寫手)
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5樓2024-07-15 09:21:54
jiangliqun
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高變異藥物生物等效性試驗及量化評價 高變異藥物生物等效性研究技術指導原則 化學藥物制劑生物等效性評價，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效標準為受試制劑與參比制劑的主要藥動學參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間落在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。 某些藥物由于生物利用度過低、酸不穩(wěn)定、吸收前的廣泛代謝等原因，導致一個或多個藥動學參數(shù)的個體內(nèi)變異系數(shù)（Within-subject coefficient of variation, CVW%）大于或等于30%，稱為高變異藥物（Highly variable drug, HVD）。在其他因素不變的情況下，隨著個體內(nèi)變異增加，生物等效性研究所需受試者數(shù)量也會相應增加。對于高變異藥物，采用常規(guī)樣本量和等效性判定標準，有時即使參比制劑與自身相比較，也可能出現(xiàn)不能證明其生物等效的情況。 對于安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，在充分科學論證的基礎上和保證公眾用藥安全、有效的前提下，通過部分重復或完全重復交叉設計，根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，采用參比制劑標度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎上適當放寬，可減少不必要的人群暴露，達到科學評價不同制劑是否生物等效的目的。 當采用RSABE方法進行生物等效性評價時，應首先根據(jù)藥物體內(nèi)過程特點等因素，分析造成藥物制劑高變異特征的可能原因，結合預試驗或文獻報道結果，充分論證和評估采用該方法進行生物等效性評價的適用性。采用部分重復或完全重復交叉設計，在符合《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）相關要求的條件下，正式試驗獲得的參比制劑藥動學參數(shù)個體內(nèi)變異系數(shù)大于或等于30%時，方可適用RSABE方法進行生物等效性評價。 本指導原則旨在為開展以藥動學參數(shù)為主要終點指標的高變異化學藥物生物等效性研究時，如何進行研究設計、樣本量估算、統(tǒng)計分析、結果報告等方面提供技術指導二、研究總體設計 研究總體設計的目標為采用科學的方法最大程度地降低生物等效性評價的偏倚。 （一）試驗設計 應根據(jù)藥物特點，綜合考慮擬定的統(tǒng)計分析方法、受試者可獲得性、殘留效應等因素，選擇非重復交叉設計、重復交叉設計或平行組設計。 1.交叉設計 （1）非重復交叉設計 非重復交叉設計是生物等效性研究常采用的標準設計，即兩制劑、兩周期、兩序列、交叉設計。對于高變異藥物，由于個體內(nèi)變異較大，采用此種設計進行生物等效性研究時，需要適當增加樣本量，以滿足試驗的檢驗效能。 （2）重復交叉設計 重復交叉設計可分為三周期部分重復（僅重復使用參比制劑）和四周期完全重復（重復使用參比制劑和受試制劑）交叉設計。重復交叉設計可保證同一受試者至少服用參比制劑兩次，獲得確切的參比制劑個體內(nèi)變異系數(shù)，以決定是否采用RSABE方法進行生物等效性分析。常采用的重復交叉設計見表1和表2。 生物等效性試驗是新藥研發(fā)過程中評價藥品質量和橋接安全性、有效性數(shù)據(jù)的重要手段。在生物等效性試驗中，一般通過比較受試制劑和參比制劑的相對生物利用度，根據(jù)選定的藥動學參數(shù)和預設的接受限，對兩者的生物等效性做出判定。血藥濃度-時間曲線下面積(area under the curve, AUC)反映暴露的程度，峰濃度(Cmax)和達峰時間（Tmax）是受到吸收速度影響的參數(shù)。如果含有相同活性物質的兩種藥品藥劑學等效或藥劑學可替代，并且它們在相同摩爾劑量下給藥后，生物利用度(吸收速度和程度）落在預定的接受限度內(nèi)，則被認為生物等效。設置這些限度以保證不同制劑中藥物的體內(nèi)行為相當，即兩種制劑有相似的安全性和有效性。 《中華人民共和國藥典》2015年版第4部《藥物制劑生物利用度和生物等效性指導原則》指出：對于高變異性藥物，如果認為Cmax差異較大但對于臨床的影響不大，基于臨床的充分理由，則可放寬接受范圍，Cmax的可以接受的最寬范圍為69.84%~143.19%。2015年CFDA頒布的《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》指出：對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標準作適當比例的調(diào)整。國內(nèi)對于高變異藥物生物等效性評價尚無專項的指導原則 , 黃欽等指出高變異藥物的生物等效性試驗是一個比較復雜的問題，同時也是一個引人關注的現(xiàn)實課題。本文參考國內(nèi)外法規(guī)、指導原則及文獻，旨在對高變異藥物生物等效性試驗及量化評價進行系統(tǒng)闡述。 1.高變異藥物生物等效性問題的復雜性 1.1高變異藥物的定義 高變異藥物(highly variable drug)是指有一個或多個生物等效性評價指標的個體內(nèi)變異性(within-subject coefficient of variation，CV)≥30%的藥物制劑。FDA統(tǒng)計的2003年到2005年之間212項生物等效性試驗中有33項高變異性藥物。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評價會造成把握度太小，II類錯誤的可能性大，容易把等效制劑判為不等效。不采用大量受試者很難去評價高變異藥物的生物等效性，但入組較多的受試者首先會帶來倫理學的問題，健康受試者無法從試驗中受益，其次增加了試驗成本和試驗運行管理的難度(因試驗條件的限制不能同時入組全部受試者，臨床操作可行性降低)。 圖1顯示了兩種藥物的生物等效性結果，藥物A是正常變異，藥物B的個體內(nèi)變異較大，圖中 X軸上80%~125%代表著生物等效限，這兩個生物等效性研究中，參比與受試制劑藥動學參數(shù)（Cmax、AUC）的幾何均數(shù)比（GMR）均接近于1，對于藥物A， GMR的90%置信區(qū)間在生物等效限范圍內(nèi)，等效性成立。而藥品B，其GMR的 90%的置信區(qū)間不符合生物等效限，等效性不成立。雖然藥物B的 GMR接近于1，說明試驗制劑可能是一個基于良好設計，在體內(nèi)與參比制劑行為一致的產(chǎn)品，但必須增加受試者例數(shù)才能使藥品B符合生物等效限。 1.2 造成高變異的相關因素 大部分高變異藥物為生物藥劑學分類中的2類或4類，這類藥物具有溶解度低、首過效應大、生物利用度低、酸不穩(wěn)定性高、親脂性高等特性。除了藥物本身的因素，制劑因素和飲食時間也可影響藥物的變異性，這些藥物的血藥濃度非常的低，在這種情況下，準確地描述藥代動力學參數(shù)難度較大。常見的高變異藥物包括抗抑郁藥阿弋美拉汀、激素類藥物黃體酮、鈣通道阻滯劑維拉帕米等。 高變異仿制藥物的申請可能會因一次失敗的生物等效性試驗不予批準，需要重復多次體內(nèi)生物等效性試驗直至達到要求。這不僅僅會帶來倫理問題，而且會增加藥物研發(fā)的成本，最終將會加重病人的用藥成本。如果采用常規(guī)例數(shù)的受試者評價會造成把握度太小，II類錯誤的可能性大，采用常規(guī)的雙交叉試驗設計和80%~125%的生物等效限，兩周期均服用參比制劑，都有可能得到不等效性結論，這種情況已經(jīng)在氯丙嗪和維拉帕米的生物等效性試驗中被證實。由此可見，普通的法規(guī)已不適用于高變異藥物生物等效性試驗。 2.國際上關于高變異藥物采納的法規(guī) 關于高變異藥物生物等效性方法的探討在國內(nèi)國際會議中討論了很多年。2004年，F(xiàn)DA考慮是否對于高變異藥物采納一種固定的方法進行評價。同年4月，F(xiàn)DA仿制藥部門（FDA’s office of generic drugs ,OGD)成立了關于高變異藥物生物等效最優(yōu)方案研究的臨床藥學咨詢委員會。隨后收集了關于高變異藥物解決方法的各種提議，包括采用重復交叉設計、多劑量穩(wěn)態(tài)評價、成組序貫研究等。最后經(jīng)過篩選考慮采納用重復參比制劑法計算個體藥代動力學參數(shù)變異性，等效限80%~125%擴大到70%~143%。FDA的仿制藥物部門隨后做了仿真研究來驗證方案是否可行，并成立了一個工作小組去研究參比制劑校正的平均生物等效性方法�；诜抡嫜芯康慕Y果，在2006年4月工作小組提出了參比制劑校正的平均生物等效性試驗方案。FDA的仿制藥部門經(jīng)多方面考慮最終決定對高變異藥物采用參比制劑校正的平均生物等效性試驗方案。并于2010年發(fā)布了第1個屬于高變異藥品(黃體酮膠囊)的生物等效性試驗指導原則(草案)。在FDA提出方案之后，EMA于2010年也出臺了相應的高變異藥物生物等效性試驗的法規(guī)。均利用參比制劑的個體內(nèi)變異對參數(shù)生物等效限作比例化調(diào)整，均要求對參比制劑是重復設計。下面我們具體介紹兩個權威指南中生物等效限界值調(diào)整的公式以及相應樣本含量的估算方法。 |
2樓2024-01-10 13:35:48
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4樓2024-07-11 08:29:50
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