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樂研_試劑

新蟲 (初入文壇)


[交流] 武漢大學(xué)周強輝團隊--開啟“Pd/NBE協(xié)同催化”新征程

許多重要的藥物、活性天然產(chǎn)物、催化劑、配體以及有機功能材料都包含多取代芳烴結(jié)構(gòu)單元。這些芳基功能分子廣泛應(yīng)用于能源、催化、環(huán)保和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域,對國民經(jīng)濟和人民生命健康都至關(guān)重要。據(jù)統(tǒng)計,2022年全球最暢銷藥物排行榜前200的小分子藥物中超過180種含多取代(雜)芳烴結(jié)構(gòu),其中eliquis(阿哌沙班)和revlimid(來那度胺)的銷售額都超過了120億美元。此外,作為平板顯示基礎(chǔ)的液晶材料多數(shù)也含有多取代芳烴結(jié)構(gòu)單元。因此,多取代芳烴是構(gòu)建芳基功能分子的基石,芳基功能分子和材料的開發(fā)與應(yīng)用有賴于多取代芳烴高效制備方法的發(fā)展。

    鈀/降冰片烯(Pd/NBE)協(xié)同催化(即Catellani反應(yīng))是一種制備多取代芳烴的有效策略,它把交叉偶聯(lián)與C−H鍵活化結(jié)合起來,可依次對芳基碘化物鄰位C−H鍵和原位C−I鍵進行修飾,從而實現(xiàn)雙/多官能轉(zhuǎn)化。與制備多取代芳烴的一些經(jīng)典方法相比(如芳香親電/親核取代(SEAr/SNAr)、交叉偶聯(lián)和C−H鍵活化等),Pd/NBE協(xié)同催化具有一定的效率優(yōu)勢。根據(jù)該反應(yīng)的機理可知,NBE在Pd/NBE協(xié)同催化中扮演了至關(guān)重要的角色。NBE是含有高張力的內(nèi)烯烴,其獨特的[2.2.1]橋環(huán)骨架確保了Pd/NBE協(xié)同催化反應(yīng)的順利進行,體現(xiàn)在如下三個方面:(1)NBE的雙鍵對Ar–Pd鍵的快速遷移插入優(yōu)先于原位的直接交叉偶聯(lián);(2)無β-H消除途徑,促進芳烴的鄰位C–H鍵活化;(3)通過位阻促進的β-C消除再生NBE參與下一個催化循環(huán)。因此,發(fā)展新型的NBE共催化劑對Pd/NBE協(xié)同催化的發(fā)展至關(guān)重要。

    武漢大學(xué)周強輝團隊一直致力于有機功能分子的高效合成研究。近年來,該團隊聚焦于Pd/NBE協(xié)同催化策略開發(fā)多取代芳烴的合成新方法,并應(yīng)用于復(fù)雜芳基功能分子的高效全合成。迄今,周強輝課題組已經(jīng)在Pd/NBE協(xié)同催化領(lǐng)域取得了一系列研究進展,開發(fā)了一系列新型的NBE衍生物,建立了自己的NBE共催化劑庫,并基于該NBE庫發(fā)展了多種新型官能團化試劑,實現(xiàn)了一系列復(fù)雜芳基功能分子的合成,顯著提高了合成效率。近年來,該團隊在挑戰(zhàn)性更大的催化不對稱Pd/NBE協(xié)同催化領(lǐng)域也取得了重要成果。

武漢大學(xué)周強輝團隊--開啟“Pd/NBE協(xié)同催化”新征程



01  Pd/NBE協(xié)同催化構(gòu)建芳并環(huán)工具箱
   2018年以來,周強輝課題組陸續(xù)發(fā)表了一系列高效的構(gòu)環(huán)反應(yīng),用于構(gòu)筑芳并雜環(huán)和芳并碳環(huán)骨架,并應(yīng)用于多種藥物分子和復(fù)雜天然產(chǎn)物的高效全合成。他們選取簡單易得的環(huán)氧化物、氮雜環(huán)丙烷、含(高)烯丙醇片段的烷基溴代物和含環(huán)己酮片段的胺化試劑等為新型雙功能試劑,通過Pd/NBE協(xié)同催化,一步構(gòu)建了包括異色滿、苯并氧雜環(huán)庚烷、苯并二氫呋喃、1,3-cis-四氫異喹啉、1,3-trans-四氫異喹啉、1-亞烷基-四氫異喹啉、二氫化茚、四氫化萘以及含氮橋環(huán)等骨架。這些新反應(yīng)組成了非常有用的“芳并環(huán)工具箱”[1],實現(xiàn)了多組分反應(yīng)和串聯(lián)反應(yīng)的有效銜接,同步提升了構(gòu)環(huán)反應(yīng)的原子經(jīng)濟性、步驟經(jīng)濟性和產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜度,具有良好的全合成應(yīng)用潛力。

    該課題組以開發(fā)的“芳并環(huán)工具箱”中的構(gòu)環(huán)新反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟,完成了包括抗失眠藥ramelteon(雷美替胺,商品名:RozeremTM)的“三步合成法”(ChemCatChem 2019, 11, 5762;授權(quán)專利:ZL 201910759938.4),鎮(zhèn)痛藥eptazocine(依他佐辛,商品名:SedapainTM)的“四步合成法”(ACS Catal. 2018, 8, 4783; 授權(quán)專利:ZL 201810299022.0)、抗癌活性天然產(chǎn)物(–)-berkelic acid的八步全合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5141)、抗炎生物堿dactyllactone A的首次全合成和四氫異喹啉生物堿cularine(Sci. China Chem. 2023, DOI: 10.1007/s11426-022-1526-7)、stepharine與pronuciferine(Synthesis 2023, DOI:10.1055/a-1984-0755)、korupensamines A & B以及michellamines B & C(Angew. Chem. Int. Ed. 2022,61, e202205245)的高效全合成。

02  Pd/NBE協(xié)同催化高效構(gòu)建多取代甲基化芳烴
    研究表明在候選藥物中引入一個或多個甲基往往可顯著調(diào)節(jié)其藥理參數(shù),這種效應(yīng)被醫(yī)藥界稱為“神奇的甲基化效應(yīng)”。因此,甲基化修飾成為新藥研發(fā)中最常用的策略之一。然而,現(xiàn)有的芳烴甲基化策略大都只能實現(xiàn)單一的甲基化,所制備的甲基化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性比較受限。

    針對新藥研發(fā)的迫切需要和現(xiàn)有甲基化方法的不足,2019年,該課題組報道了基于Pd0/NBE協(xié)同催化的雙任務(wù)型芳烴甲基化策略,以廉價的對甲苯磺酸甲酯(CH3OTs)或磷酸三甲酯(OP(OCH3)3)作為甲基化試劑,通過調(diào)控Pd0/NBE的協(xié)同催化活性,實現(xiàn)了芳基鹵化物鄰位C−H鍵的甲基化,同時原位C−X鍵還可發(fā)生六種不同類型的偶聯(lián)反應(yīng)。該策略具有很好的底物適用范圍和官能團兼容性,可制備多樣化的甲基化芳烴,并成功應(yīng)用于非天然α-氨基酸的合成以及復(fù)雜藥物分子的后期修飾。此外,氘(D)和13C標(biāo)記的該類甲基化試劑也容易獲得,從而可非常方便地制備同位素標(biāo)記的甲基化芳烴(如CD3和13CH3)。

武漢大學(xué)周強輝團隊--開啟“Pd/NBE協(xié)同催化”新征程-1


J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15986; ZL 201910695981.9




03  Pd/NBE*協(xié)同催化高效構(gòu)建軸手性和中心手性
    2020年,該課題組發(fā)展了鈀/手性降冰片烯協(xié)同催化高效構(gòu)建聯(lián)芳基軸手性化合物的模塊化策略。該方法官能團兼容性好、對映選擇性高,具有良好的步驟經(jīng)濟性,并易于放大。鑒于芳基鹵化物底物的廣泛性和終止試劑的普遍性,該方法提供了一種通用的模塊化平臺技術(shù)。此外,當(dāng)芳基化試劑含有2-酮羰基時,可通過“軸對點手性轉(zhuǎn)移”(axial-to-point chirality transfer),高對映選擇性地制備手性芴醇。在上述研究基礎(chǔ)上,該課題組還發(fā)展了“軸對軸手性轉(zhuǎn)移策略”(axial-to-axial chirality transfer),高效制備了C-N軸手性菲啶酮,以及通過“軸對軸的手性誘導(dǎo)策略”(axial-to-axial diastereoinduction),高立體選擇性制備鄰二軸手性三聯(lián)苯。另外,該課題組還發(fā)展了基于Pd0/NBE*不對稱協(xié)同催化的“動力學(xué)拆分新策略”,成功應(yīng)用于溴代叔芐醇外消旋體的拆分,制備高光學(xué)純度的手性苯并吡喃,并同時回收手性叔芐醇,選擇因子(S)高達544。

武漢大學(xué)周強輝團隊--開啟“Pd/NBE協(xié)同催化”新征程-2



04  基于Pd/NBE不對稱協(xié)同催化策略構(gòu)建平面手性
    平面手性二茂鐵在催化、材料和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用,是迄今最重要的一類平面手性骨架。目前,1,2-二取代平面手性二茂鐵的合成策略已經(jīng)較為豐富。相比之下,1,3-二取代平面手性二茂鐵的合成方法非常有限,且主要采用間接的方式,涉及繁瑣的多步操作或手性拆分。
    為破解1,3-二取代平面手性二茂鐵的合成難題,最近,該課題組在鈀和手性氨基酸配體(MPAA)促進的二茂鐵鄰位C−H鍵不對稱活化的研究基礎(chǔ)上,發(fā)展鈀/降冰片烯接力協(xié)同催化的策略,實現(xiàn)了二茂鐵遠程C−H鍵不對稱活化和芳基化,直接制備常規(guī)方法難以合成的1,3-二取代和1,2,4-三取代平面手性二茂鐵化合物。這種策略也可以應(yīng)用于平面手性二茂釕的高效制備。該方法具有底物適用范圍廣、官能團耐受性好和對映選擇性優(yōu)秀等優(yōu)點。所得產(chǎn)物可方便地轉(zhuǎn)化為新穎的平面手性配體和催化劑,在不對稱催化中展示出良好的應(yīng)用潛力。

武漢大學(xué)周強輝團隊--開啟“Pd/NBE協(xié)同催化”新征程-3


Nat.Chem.2023,15,815.



05  “Borono-Catellani”反應(yīng)
迄今,Pd/NBE協(xié)同催化的研究主要聚焦于Pd0/NBE協(xié)同催化,以活性較高的芳基碘化物為底物。芳基硼酸是一類與芳基碘化物性質(zhì)迥異的試劑,具有穩(wěn)定易得、數(shù)量龐大(多為商品化試劑)等優(yōu)點。該課題組率先提出“Borono-Catellani反應(yīng)”的概念,以芳基硼酸為底物,通過PdII/NBE協(xié)同催化新機理制備多取代芳烴。這一反應(yīng)突破了Catellani反應(yīng)的經(jīng)典范疇,極大的豐富了該領(lǐng)域的內(nèi)涵。該方法具有原料廉價易得、條件溫和、室溫敞口操作、無需添加膦配體和官能團兼容性好等優(yōu)點(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7161)。此外,該課題組還發(fā)展了PdII/NBE協(xié)同催化促進的芳基硼酸酯鄰位C−H鍵芳基化以及鄰位C−H鍵胺化反應(yīng)(Org. Lett. 2019, 21, 3323;Chem. Sci. 2019, 10, 8384;專利號:ZL 201910610239.3)。更為重要的是,“Borono-Catellani反應(yīng)”基于PdII/NBE協(xié)同催化新機理,反應(yīng)條件溫和,與傳統(tǒng)的Pd0/NBE協(xié)同催化截然不同,這兩個反應(yīng)條件可以正交互補,從而可以在特定的底物中交替進行,快速制備復(fù)雜多取代芳烴,具有很好的合成應(yīng)用價值。


武漢大學(xué)周強輝團隊--開啟“Pd/NBE協(xié)同催化”新征程-4


周強輝教授


   周強輝,教授,博導(dǎo),2005年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院,獲學(xué)士學(xué)位,導(dǎo)師為吳瑾光教授和李維紅副教授;2010年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所,獲理學(xué)博士學(xué)位,導(dǎo)師為馬大為教授;2011–2015年,在美國Scripps研究所從事博士后研究,合作導(dǎo)師為Phil S. Baran教授。2015年至今,任武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院教授。周強輝教授一直致力于生物活性分子的高效全合成、藥物綠色工藝開發(fā)、目標(biāo)導(dǎo)向與結(jié)構(gòu)多樣性導(dǎo)向的創(chuàng)新合成方法學(xué)研究以及相關(guān)的化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué)等交叉研究。周強輝教授獲得國家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金項目資助,曾榮獲武漢大學(xué)杰出青年(教職工)(2023年)、藥明康德生命化學(xué)研究獎(2022年)、湖北省化學(xué)化工青年創(chuàng)新獎(2019年)和Thieme Chemistry Journals Award(2017年),入選國家高層次人才青年項目(2015年)。在學(xué)術(shù)兼職方面,擔(dān)任中國化學(xué)會工藝化學(xué)專業(yè)委員會副秘書長以及Science of Synthesis、Green Synth. Catal.和《有機化學(xué)》的青年編委。

參考文獻
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3.Zeshui Liu, Guangyin Qian, Qianwen Gao, Peng Wang, Hong-Gang Cheng, Qiang Wei, Qi Liu and Qianghui Zhou*. ACS Catal. 2018, 8, 4783–4788.
4.Shuqing Chen, Ze-Shui Liu, Tao Yang, Yu Hua, Zhiyu Zhou, Hong-Gang Cheng and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 7161–7165.
5.Guangyin Qian, Miao Bai, Shijun Gao, Han Chen, Siwei Zhou, Hong-Gang Cheng*, Wei Yan and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10980–10984.
6.Qianwen Gao, Yong Shang, Fuzhen Song, Jinxiang Ye, Ze-Shui Liu, Lisha Li, Hong-Gang Cheng and Qianghui Zhou*. J. Am. Chem. Soc. 2019,圖片 141, 15986–15993.
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9.Yu Hua, Ze-Shui Liu, Pei-Pei Xie, Bo Ding, Hong-Gang Cheng, Xin Hong* and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12824–12828.
10.Ze-Shui Liu, Pei-Pei Xie, Yu Hua, Chenggui Wu, Yuanyuan Ma, Jiangwei, Chen, Hong-Gang Cheng, Xin Hong* and Qianghui Zhou*. Chem 2021, 7, 1917–1932.
11.Qianwen Gao, Chenggui Wu, Shuang Deng, Lisha Li, Ze-Shui Liu, Yu Hua, Jinxiang Ye, Chang Liu, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Yinchun Jiao and Qianghui Zhou*. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7253–7260.
12.Miao Bai, Shihu Jia, Jingyang Zhang, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Shanshan Liu, Zhiqian Huang, Yaoguo Huang, Xiaoming Chen and Qianghui Zhou*. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205245.
13.Ze-Shui Liu, Shuang Deng, Qianwen Gao, Yu Hua, Hong-Gang Cheng, Xiaotian Qi* and Qianghui Zhou*. ACS Catal. 2023, 13, 2968–2980.
14.Shihu Jia, Miao Bai, Siwei Zhou, Ruiqing Sheng, Hong-Gang Cheng* and Qianghui Zhou*. Sci. China Chem. 2023, DOI: 10.1007/s11426-022-1526-7.
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