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jelly-新蟲(chóng) (小有名氣)
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Nature新進(jìn)展：人體免疫系統(tǒng)在癌癥免疫監(jiān)測(cè)上也有晝夜節(jié)律
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人體晝夜節(jié)律不僅在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等都有體現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)里也發(fā)揮著不可忽視的作用。人體免疫系統(tǒng)的癌癥免疫監(jiān)視過(guò)程是一種腫瘤抑制機(jī)制，可以保護(hù)宿主在其整個(gè)生命周期內(nèi)免受癌癥發(fā)生。然而，尚不清楚癌癥免疫監(jiān)視以及與之相關(guān)免疫治療的有效性是否有晝夜節(jié)律。 最近來(lái)自頂尖雜志《自然》的一項(xiàng)研究[1]證明，在小鼠癌癥模型中腫瘤植入的初始時(shí)間決定了隨后的腫瘤大小，這意味著癌癥免疫監(jiān)視的有效性可能具有有晝夜節(jié)律。在這里研究人員使用免疫缺陷小鼠以及缺乏晝夜節(jié)律功能的譜系特異性小鼠進(jìn)行機(jī)制探索實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明人體免疫系統(tǒng)的樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 和 CD8 + T 細(xì)胞發(fā)揮控制黑色素瘤小鼠體積的抗腫瘤免疫功能具有晝夜節(jié)律。具體來(lái)說(shuō)，研究人員發(fā)現(xiàn) DC 有節(jié)奏地運(yùn)輸?shù)侥[瘤引流淋巴結(jié)，通過(guò)控制依賴(lài)于T細(xì)胞共刺激分子CD80 的晝夜節(jié)律表達(dá)來(lái)調(diào)控腫瘤抗原特異性CD8 +T細(xì)胞的晝夜節(jié)律反應(yīng)。 圖片 🔼 圖1. 植入的時(shí)間決定了腫瘤的大小 為了檢查腫瘤體積是否取決于腫瘤細(xì)胞植入的時(shí)間，研究人員在一天中的六個(gè)不同時(shí)間將表達(dá)卵清蛋白 (B16-F10-OVA) 的 B16-F10 黑色素瘤細(xì)胞皮下注射到小鼠中（ZT1即早晨，光照開(kāi)始后 1 h）、ZT5（中午）、ZT9（下午）、ZT13（晚上）、ZT17（午夜）和 ZT21（凌晨）并在接下來(lái)的兩周內(nèi)量化腫瘤大小。為了控制這些數(shù)據(jù)，動(dòng)物被安置在不同的環(huán)境光柜中，彼此相移 12 小時(shí)，從而能夠同時(shí)將同一批腫瘤細(xì)胞注射到不同時(shí)間的被試小鼠中。 如圖結(jié)果顯示：腫瘤大小受植入時(shí)間的強(qiáng)烈影響，在深夜接種時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯更大的腫瘤 (ZT21) 。為了評(píng)估這些影響是否依賴(lài)于免疫系統(tǒng)，我們?cè)诎滋?(ZT9) 或夜間 (ZT21) 將 B16-F10-OVA 黑色素瘤細(xì)胞注射到缺乏適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的Rag2 -/-小鼠和先天性免疫細(xì)胞的 NSG 小鼠中。重要的是，先前觀察到的腫瘤體積對(duì)植入時(shí)間的依賴(lài)性在這些小鼠中被消除，表明上述差異是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的（圖1e）。接下來(lái)研究人員使用流式細(xì)胞術(shù)評(píng)估接種后 14 天腫瘤中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。只有CD8 + T 細(xì)胞的數(shù)量取決于植入時(shí)間，當(dāng)腫瘤接種發(fā)生在白天（ZT9）其細(xì)胞數(shù)量會(huì)達(dá)到峰值 (圖1. f）。另外抗體介導(dǎo)的 CD8 + T 細(xì)胞或 CD4 + T 細(xì)胞（而非中性粒細(xì)胞）耗竭消除了腫瘤大小的時(shí)間依賴(lài)性差異（圖 1. g）。然而，只有 CD8 + T 細(xì)胞的耗竭會(huì)增加腫瘤體積。而CD4 + T 細(xì)胞的耗竭減少了腫瘤體積。這些結(jié)果表明 CD8 + T 細(xì)胞在DC細(xì)胞參與的免疫系統(tǒng)中以時(shí)間依賴(lài)性方式（晝夜節(jié)律）發(fā)揮抗腫瘤發(fā)生作用。 圖片 🔼 圖2. DCs 有節(jié)奏地響應(yīng)腫瘤植入 接下來(lái)研究人員使用流式細(xì)胞術(shù)和定量成像方法來(lái)分析腫瘤接種后 4 小時(shí)植入的部位，發(fā)現(xiàn)以 CD11c + MHCII +細(xì)胞代表主要的白細(xì)胞亞群，與 ZT21 相比，在 ZT9 接種腫瘤細(xì)胞時(shí)細(xì)胞數(shù)量更多。此外，在腫瘤接種后 24 小時(shí)，與 ZT21 相比，在 ZT9 接種腫瘤細(xì)胞的小鼠的引流淋巴結(jié) (dLN) 中檢測(cè)到更多的白細(xì)胞。具體而言，觀察到更多的 CD4 +和 CD8 + T 細(xì)胞，包括在 ZT9 腫瘤細(xì)胞植入后激活的中央記憶 (CD44 + CD62L + ) 和幼稚 (CD44 - CD62L + ) T 細(xì)胞數(shù)量增加。如圖這些 dLNs 還含有更多的 CD11c +細(xì)胞，包括 CD11b + CD11c + MHCII high、CD103 + CD11c + MHCII high、CD11b + CD11c + MHCII low和 CD8 + CD11c + MHCII low等。這種免疫細(xì)胞表型分布也在原位乳腺癌和結(jié)腸癌模型中觀察到。為了進(jìn)一步鑒定 dLN 中相關(guān)的腫瘤來(lái)源的抗原呈遞細(xì)胞 (APC)，研究人員使用了一種特異性針對(duì)與 H-2Kb結(jié)合的 SIINFEKL 肽的抗體，發(fā)現(xiàn)呈遞該抗原的 APC 主要表現(xiàn)出 CD103 + CD11c + MHCII高表型。這些 CD103 + CD11c + MHCII high (SIINFEKL–H-2K b ) +細(xì)胞在 ZT9 接種腫瘤細(xì)胞的小鼠的 dLN 中也更多。 因此結(jié)合以上研究發(fā)現(xiàn)，在臨床癌癥免疫療法中可以推測(cè)癌癥治療在與 DC 功能同步時(shí)更有效，在小鼠中顯示晝夜節(jié)律結(jié)果并表明在人類(lèi)中有類(lèi)似的效果�？鼓[瘤免疫成分的晝夜節(jié)律不僅對(duì)控制腫瘤大小至關(guān)重要，而且還具有治療相關(guān)性，對(duì)癌癥臨床用藥及相關(guān)療效評(píng)估、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、晝夜節(jié)律對(duì)分子靶標(biāo)表達(dá)影響等具有重要的指導(dǎo)意義。 Ref： [1]. Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, Sun M, Caffa I, Kizil B, Bill R, Liu Y, Pick R, Garnier L, Gkountidi OA, Ince LM, Holtkamp S, Fournier N, Michielin O, Speiser DE, Hugues S, Nencioni A, Pittet MJ, Jandus C, Scheiermann C. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023 Feb;614(7946):136-143. doi: 10.1038/s41586-022-05605-0. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470303; PMCID: PMC9891997. [2]. Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 2013;14:1014–1022. doi: 10.1038/ni.2703. [3]. Arjona A, Silver AC, Walker WE, Fikrig E. Immunity’s fourth dimension: approaching the circadian-immune connection. Trends Immunol. 2012;33:607–612. doi: 10.1016/j.it.2012.08.007. [4]. Holtkamp SJ, et al. Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics. Nat. Immunol. 2021;22:1375–1381. doi: 10.1038/s41590-021-01040-x. |
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