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jelly-新蟲 (小有名氣)
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Nature新進展：人體免疫系統(tǒng)在癌癥免疫監(jiān)測上也有晝夜節(jié)律
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人體晝夜節(jié)律不僅在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等都有體現(xiàn)，在免疫系統(tǒng)里也發(fā)揮著不可忽視的作用。人體免疫系統(tǒng)的癌癥免疫監(jiān)視過程是一種腫瘤抑制機制，可以保護宿主在其整個生命周期內(nèi)免受癌癥發(fā)生。然而，尚不清楚癌癥免疫監(jiān)視以及與之相關(guān)免疫治療的有效性是否有晝夜節(jié)律。 最近來自頂尖雜志《自然》的一項研究[1]證明，在小鼠癌癥模型中腫瘤植入的初始時間決定了隨后的腫瘤大小，這意味著癌癥免疫監(jiān)視的有效性可能具有有晝夜節(jié)律。在這里研究人員使用免疫缺陷小鼠以及缺乏晝夜節(jié)律功能的譜系特異性小鼠進行機制探索實驗，結(jié)果證明人體免疫系統(tǒng)的樹突狀細胞 (DC) 和 CD8 + T 細胞發(fā)揮控制黑色素瘤小鼠體積的抗腫瘤免疫功能具有晝夜節(jié)律。具體來說，研究人員發(fā)現(xiàn) DC 有節(jié)奏地運輸?shù)侥[瘤引流淋巴結(jié)，通過控制依賴于T細胞共刺激分子CD80 的晝夜節(jié)律表達來調(diào)控腫瘤抗原特異性CD8 +T細胞的晝夜節(jié)律反應(yīng)。 圖片 🔼 圖1. 植入的時間決定了腫瘤的大小 為了檢查腫瘤體積是否取決于腫瘤細胞植入的時間，研究人員在一天中的六個不同時間將表達卵清蛋白 (B16-F10-OVA) 的 B16-F10 黑色素瘤細胞皮下注射到小鼠中（ZT1即早晨，光照開始后 1 h）、ZT5（中午）、ZT9（下午）、ZT13（晚上）、ZT17（午夜）和 ZT21（凌晨）并在接下來的兩周內(nèi)量化腫瘤大小。為了控制這些數(shù)據(jù)，動物被安置在不同的環(huán)境光柜中，彼此相移 12 小時，從而能夠同時將同一批腫瘤細胞注射到不同時間的被試小鼠中。 如圖結(jié)果顯示：腫瘤大小受植入時間的強烈影響，在深夜接種時會產(chǎn)生明顯更大的腫瘤 (ZT21) 。為了評估這些影響是否依賴于免疫系統(tǒng)，我們在白天 (ZT9) 或夜間 (ZT21) 將 B16-F10-OVA 黑色素瘤細胞注射到缺乏適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的Rag2 -/-小鼠和先天性免疫細胞的 NSG 小鼠中。重要的是，先前觀察到的腫瘤體積對植入時間的依賴性在這些小鼠中被消除，表明上述差異是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的（圖1e）。接下來研究人員使用流式細胞術(shù)評估接種后 14 天腫瘤中的免疫細胞浸潤。只有CD8 + T 細胞的數(shù)量取決于植入時間，當(dāng)腫瘤接種發(fā)生在白天（ZT9）其細胞數(shù)量會達到峰值 (圖1. f）。另外抗體介導(dǎo)的 CD8 + T 細胞或 CD4 + T 細胞（而非中性粒細胞）耗竭消除了腫瘤大小的時間依賴性差異（圖 1. g）。然而，只有 CD8 + T 細胞的耗竭會增加腫瘤體積。而CD4 + T 細胞的耗竭減少了腫瘤體積。這些結(jié)果表明 CD8 + T 細胞在DC細胞參與的免疫系統(tǒng)中以時間依賴性方式（晝夜節(jié)律）發(fā)揮抗腫瘤發(fā)生作用。 圖片 🔼 圖2. DCs 有節(jié)奏地響應(yīng)腫瘤植入 接下來研究人員使用流式細胞術(shù)和定量成像方法來分析腫瘤接種后 4 小時植入的部位，發(fā)現(xiàn)以 CD11c + MHCII +細胞代表主要的白細胞亞群，與 ZT21 相比，在 ZT9 接種腫瘤細胞時細胞數(shù)量更多。此外，在腫瘤接種后 24 小時，與 ZT21 相比，在 ZT9 接種腫瘤細胞的小鼠的引流淋巴結(jié) (dLN) 中檢測到更多的白細胞。具體而言，觀察到更多的 CD4 +和 CD8 + T 細胞，包括在 ZT9 腫瘤細胞植入后激活的中央記憶 (CD44 + CD62L + ) 和幼稚 (CD44 - CD62L + ) T 細胞數(shù)量增加。如圖這些 dLNs 還含有更多的 CD11c +細胞，包括 CD11b + CD11c + MHCII high、CD103 + CD11c + MHCII high、CD11b + CD11c + MHCII low和 CD8 + CD11c + MHCII low等。這種免疫細胞表型分布也在原位乳腺癌和結(jié)腸癌模型中觀察到。為了進一步鑒定 dLN 中相關(guān)的腫瘤來源的抗原呈遞細胞 (APC)，研究人員使用了一種特異性針對與 H-2Kb結(jié)合的 SIINFEKL 肽的抗體，發(fā)現(xiàn)呈遞該抗原的 APC 主要表現(xiàn)出 CD103 + CD11c + MHCII高表型。這些 CD103 + CD11c + MHCII high (SIINFEKL–H-2K b ) +細胞在 ZT9 接種腫瘤細胞的小鼠的 dLN 中也更多。 因此結(jié)合以上研究發(fā)現(xiàn)，在臨床癌癥免疫療法中可以推測癌癥治療在與 DC 功能同步時更有效，在小鼠中顯示晝夜節(jié)律結(jié)果并表明在人類中有類似的效果。抗腫瘤免疫成分的晝夜節(jié)律不僅對控制腫瘤大小至關(guān)重要，而且還具有治療相關(guān)性，對癌癥臨床用藥及相關(guān)療效評估、臨床試驗設(shè)計、晝夜節(jié)律對分子靶標表達影響等具有重要的指導(dǎo)意義。 Ref： [1]. Wang C, Barnoud C, Cenerenti M, Sun M, Caffa I, Kizil B, Bill R, Liu Y, Pick R, Garnier L, Gkountidi OA, Ince LM, Holtkamp S, Fournier N, Michielin O, Speiser DE, Hugues S, Nencioni A, Pittet MJ, Jandus C, Scheiermann C. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature. 2023 Feb;614(7946):136-143. doi: 10.1038/s41586-022-05605-0. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470303; PMCID: PMC9891997. [2]. Gajewski TF, Schreiber H, Fu YX. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 2013;14:1014–1022. doi: 10.1038/ni.2703. [3]. Arjona A, Silver AC, Walker WE, Fikrig E. Immunity’s fourth dimension: approaching the circadian-immune connection. Trends Immunol. 2012;33:607–612. doi: 10.1016/j.it.2012.08.007. [4]. Holtkamp SJ, et al. Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics. Nat. Immunol. 2021;22:1375–1381. doi: 10.1038/s41590-021-01040-x. |
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