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yexuqing木蟲之王 (文學泰斗)
太陽系系主任
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Science Advances：上海交大朱金偉團隊發(fā)現(xiàn)新型磷酸化蛋白識別模塊
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蛋白質(zhì)的磷酸化/去磷酸化及其介導的蛋白復合物的組裝/解離是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的關鍵調(diào)控方式之一。磷酸化依賴的蛋白-蛋白相互作用通常是由磷酸化蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域介導。這些結(jié)構(gòu)域包括14-3-3、FHA、MH2、WD40、BRCT、WW等，它們均能結(jié)合包含磷酸化絲氨酸/蘇氨酸的特異性的多肽基序，介導高度特異的蛋白復合物的組裝，在細胞動態(tài)行為中發(fā)揮重要作用。 因此，發(fā)現(xiàn)新型磷酸化蛋白識別結(jié)構(gòu)域并闡釋其識別機制是細胞信號轉(zhuǎn)導領域的基礎科學問題。 2023年5月11日，上海交通大學Bio-X研究院朱金偉課題組在 Science Advances 期刊在線發(fā)表了題為：Phosphorylation-dependent recognition of diverse protein targets by the cryptic GK domain of MAGI MAGUKs 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)，MAGI家族蛋白的PDZ-GK超結(jié)構(gòu)域是一種新型磷酸化蛋白識別模塊，并闡釋了其識別磷酸化蛋白的分子機制。 MAGUK（Membrane-associated guanylate kinase）家族蛋白是一類定位于細胞膜附近的多結(jié)構(gòu)域支架蛋白，在細胞粘附、細胞極性、細胞遷移、突觸發(fā)育以及信號轉(zhuǎn)導等方面都發(fā)揮重要作用。MAGI亞家族蛋白主要表達在大腦和腎小球足細胞，由PDZ、WW、GK等結(jié)構(gòu)域構(gòu)成（圖1）。 MAGIs參與神經(jīng)突觸發(fā)育和腎小球濾過屏障的組裝，其功能失調(diào)與精神分裂癥及腎病綜合征密切相關。值得注意的是，在上述疾病患者中發(fā)現(xiàn)的基因突變大都定位于GK結(jié)構(gòu)域，提示該結(jié)構(gòu)域介導的信號通路在生理/病理過程中的關鍵作用。然而，GK結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)和功能尚不清楚。 圖1. MAGI2的PDZ0-GK超結(jié)構(gòu)域識別磷酸化SAPAP多肽 該研究發(fā)現(xiàn)，MAGI2的GK結(jié)構(gòu)域與其相鄰的PDZ0結(jié)構(gòu)域存在相互作用，形成一個能夠識別磷酸化蛋白的超結(jié)構(gòu)域。與單獨的GK結(jié)構(gòu)域相比，PDZ0-GK超結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸化蛋白的結(jié)合解離強度（Kd）增強了50倍（圖1）。研究團隊解析了PDZ0-GK與磷酸化SAPAP多肽的復合物三維結(jié)構(gòu)，揭示了PDZ0-GK超結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸化蛋白的結(jié)構(gòu)基礎。 基于生化和結(jié)構(gòu)分析，研究團隊確定了PDZ0-GK識別磷酸化基序的一般規(guī)律：-R-Φ-x-S-Y-X-X-A--（Φ: positively charged residues, small polar residues, or Ala; : hydrophobic residues or small polar residues; x: any residue; X: any residue except Pro）（圖2）。進一步，研究團隊基于上述保守基序鑒定出全新的能夠結(jié)合PDZ0-GK的蛋白質(zhì)，包括Ephexin4、SGEF、ARHGAP21/23、LL5A等（圖2）。 圖2. 基于PDZ0-GK識別磷酸化多肽的結(jié)構(gòu)基礎鑒定全新MAGI結(jié)合蛋白 該工作進一步解析了MAGI2-SGEF復合物和MAGI2-Ephexin4復合物的三維結(jié)構(gòu)；揭示了PDZ0-GK識別磷酸化蛋白的普適性結(jié)構(gòu)基礎。研究團隊研究了MAGI2-SGEF復合物在細胞骨架動態(tài)調(diào)控和細胞運動中的全新功能。研究發(fā)現(xiàn)SGEF的下調(diào)明顯減弱細胞骨架的組裝，并導致細胞遷移速率下降；回補野生型SGEF能恢復細胞遷移能力，但回補SGEF突變體（S0A和delGBR突變體：兩種突變體都破壞磷酸化依賴的MAGI2-SGEF相互作用）并不能顯著恢復細胞遷移速率。上述結(jié)果提示，磷酸化依賴的MAGI2-SGEF相互作用在細胞骨架動態(tài)重組及細胞遷移過程發(fā)揮作用。研究團隊進一步基于結(jié)構(gòu)設計了抑制性多肽通過破壞內(nèi)源性MAGI2-SGEF相互作用抑制細胞遷移（圖3）。 圖3. 磷酸化依賴的MAGI2-SGEF相互作用介導細胞遷移 綜上，該研究綜合利用生物化學、結(jié)構(gòu)生物學、細胞生物學、化學生物學等手段，發(fā)現(xiàn)MAGI家族蛋白的PDZ-GK超結(jié)構(gòu)域是一種新型磷酸化蛋白識別模塊，并闡釋了其識別磷酸化蛋白的結(jié)構(gòu)和功能機制。同時，基于結(jié)構(gòu)分析定義了PDZ-GK超結(jié)構(gòu)域識別磷酸化蛋白的基序特征并鑒定了全新的MAGI家族結(jié)合蛋白，為深層次理解GK結(jié)構(gòu)域介導的信號通路奠定了基礎。 上海交通大學Bio-X研究院博士后張猛、助理研究員林霖以及上海市第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科曹愛麗副研究員為論文共同第一作者。上海交通大學Bio-X研究院朱金偉研究員為論文的通訊作者。該工作受到南方科技大學生命科學學院講席教授張明杰院士的大力支持。該工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金項目、科技部2030重大項目等基金資助。 朱金偉團隊致力于闡釋神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和信號通路的生化結(jié)構(gòu)基礎，以期為神經(jīng)精神疾病的診治提供新思路。研究成果以通訊作者發(fā)表在Molecular Cell（2020）、PNAS（2021）、Science Advances（2022，2023）、Nature Communications（2019，2022）、Cell Reports（2021）等期刊；目前主持基金委優(yōu)青項目、科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學與類腦研究”重大項目（青年）等科研項目，團隊將為有志于從事神經(jīng)生物物理學及神經(jīng)精神疾病病理機制研究的年輕人提供優(yōu)越的研究平臺，詳情請見：https://www.bio-x.cn/Web/Show/2260. 論文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf3295 |
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