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yexuqing木蟲之王 (文學(xué)泰斗)
太陽系系主任
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Science Advances：上海交大朱金偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型磷酸化蛋白識(shí)別模塊
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蛋白質(zhì)的磷酸化/去磷酸化及其介導(dǎo)的蛋白復(fù)合物的組裝/解離是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)控方式之一。磷酸化依賴的蛋白-蛋白相互作用通常是由磷酸化蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)。這些結(jié)構(gòu)域包括14-3-3、FHA、MH2、WD40、BRCT、WW等，它們均能結(jié)合包含磷酸化絲氨酸/蘇氨酸的特異性的多肽基序，介導(dǎo)高度特異的蛋白復(fù)合物的組裝，在細(xì)胞動(dòng)態(tài)行為中發(fā)揮重要作用。 因此，發(fā)現(xiàn)新型磷酸化蛋白識(shí)別結(jié)構(gòu)域并闡釋其識(shí)別機(jī)制是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的基礎(chǔ)科學(xué)問題。 2023年5月11日，上海交通大學(xué)Bio-X研究院朱金偉課題組在 Science Advances 期刊在線發(fā)表了題為：Phosphorylation-dependent recognition of diverse protein targets by the cryptic GK domain of MAGI MAGUKs 的研究論文。 該研究發(fā)現(xiàn)，MAGI家族蛋白的PDZ-GK超結(jié)構(gòu)域是一種新型磷酸化蛋白識(shí)別模塊，并闡釋了其識(shí)別磷酸化蛋白的分子機(jī)制。 MAGUK（Membrane-associated guanylate kinase）家族蛋白是一類定位于細(xì)胞膜附近的多結(jié)構(gòu)域支架蛋白，在細(xì)胞粘附、細(xì)胞極性、細(xì)胞遷移、突觸發(fā)育以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面都發(fā)揮重要作用。MAGI亞家族蛋白主要表達(dá)在大腦和腎小球足細(xì)胞，由PDZ、WW、GK等結(jié)構(gòu)域構(gòu)成（圖1）。 MAGIs參與神經(jīng)突觸發(fā)育和腎小球?yàn)V過屏障的組裝，其功能失調(diào)與精神分裂癥及腎病綜合征密切相關(guān)。值得注意的是，在上述疾病患者中發(fā)現(xiàn)的基因突變大都定位于GK結(jié)構(gòu)域，提示該結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的信號(hào)通路在生理/病理過程中的關(guān)鍵作用。然而，GK結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)和功能尚不清楚。 圖1. MAGI2的PDZ0-GK超結(jié)構(gòu)域識(shí)別磷酸化SAPAP多肽 該研究發(fā)現(xiàn)，MAGI2的GK結(jié)構(gòu)域與其相鄰的PDZ0結(jié)構(gòu)域存在相互作用，形成一個(gè)能夠識(shí)別磷酸化蛋白的超結(jié)構(gòu)域。與單獨(dú)的GK結(jié)構(gòu)域相比，PDZ0-GK超結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸化蛋白的結(jié)合解離強(qiáng)度（Kd）增強(qiáng)了50倍（圖1）。研究團(tuán)隊(duì)解析了PDZ0-GK與磷酸化SAPAP多肽的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，揭示了PDZ0-GK超結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸化蛋白的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 基于生化和結(jié)構(gòu)分析，研究團(tuán)隊(duì)確定了PDZ0-GK識(shí)別磷酸化基序的一般規(guī)律：-R-Φ-x-S-Y-X-X-A--（Φ: positively charged residues, small polar residues, or Ala; : hydrophobic residues or small polar residues; x: any residue; X: any residue except Pro）（圖2）。進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)基于上述保守基序鑒定出全新的能夠結(jié)合PDZ0-GK的蛋白質(zhì)，包括Ephexin4、SGEF、ARHGAP21/23、LL5A等（圖2）。 圖2. 基于PDZ0-GK識(shí)別磷酸化多肽的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)鑒定全新MAGI結(jié)合蛋白 該工作進(jìn)一步解析了MAGI2-SGEF復(fù)合物和MAGI2-Ephexin4復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)；揭示了PDZ0-GK識(shí)別磷酸化蛋白的普適性結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究團(tuán)隊(duì)研究了MAGI2-SGEF復(fù)合物在細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)調(diào)控和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中的全新功能。研究發(fā)現(xiàn)SGEF的下調(diào)明顯減弱細(xì)胞骨架的組裝，并導(dǎo)致細(xì)胞遷移速率下降；回補(bǔ)野生型SGEF能恢復(fù)細(xì)胞遷移能力，但回補(bǔ)SGEF突變體（S0A和delGBR突變體：兩種突變體都破壞磷酸化依賴的MAGI2-SGEF相互作用）并不能顯著恢復(fù)細(xì)胞遷移速率。上述結(jié)果提示，磷酸化依賴的MAGI2-SGEF相互作用在細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)重組及細(xì)胞遷移過程發(fā)揮作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了抑制性多肽通過破壞內(nèi)源性MAGI2-SGEF相互作用抑制細(xì)胞遷移（圖3）。 圖3. 磷酸化依賴的MAGI2-SGEF相互作用介導(dǎo)細(xì)胞遷移 綜上，該研究綜合利用生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等手段，發(fā)現(xiàn)MAGI家族蛋白的PDZ-GK超結(jié)構(gòu)域是一種新型磷酸化蛋白識(shí)別模塊，并闡釋了其識(shí)別磷酸化蛋白的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制。同時(shí)，基于結(jié)構(gòu)分析定義了PDZ-GK超結(jié)構(gòu)域識(shí)別磷酸化蛋白的基序特征并鑒定了全新的MAGI家族結(jié)合蛋白，為深層次理解GK結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的信號(hào)通路奠定了基礎(chǔ)。 上海交通大學(xué)Bio-X研究院博士后張猛、助理研究員林霖以及上海市第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科曹愛麗副研究員為論文共同第一作者。上海交通大學(xué)Bio-X研究院朱金偉研究員為論文的通訊作者。該工作受到南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院講席教授張明杰院士的大力支持。該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、科技部2030重大項(xiàng)目等基金資助。 朱金偉團(tuán)隊(duì)致力于闡釋神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和信號(hào)通路的生化結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，以期為神經(jīng)精神疾病的診治提供新思路。研究成果以通訊作者發(fā)表在Molecular Cell（2020）、PNAS（2021）、Science Advances（2022，2023）、Nature Communications（2019，2022）、Cell Reports（2021）等期刊；目前主持基金委優(yōu)青項(xiàng)目、科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目（青年）等科研項(xiàng)目，團(tuán)隊(duì)將為有志于從事神經(jīng)生物物理學(xué)及神經(jīng)精神疾病病理機(jī)制研究的年輕人提供優(yōu)越的研究平臺(tái)，詳情請(qǐng)見：https://www.bio-x.cn/Web/Show/2260. 論文鏈接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf3295 |
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