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修飾性肽配體的作用機制、應用及篩選進展
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作者：王青青，楊紅振，胡卓偉Acta Pharmaceutica Sinica 2008,43(2):113- 117 圖片 摘要： 修飾性肽配體是在抗原表位的基礎上對表位進行氨基酸改造形成的具有免疫調(diào)節(jié)活性的短肽，已經(jīng)在治 療自身免疫疾病、惡性腫瘤和病毒感染等疾病方面顯示出良好的應用前景。一方面，修飾性肽配體可通過影響天然 抗原表位、主要組織相容性復合體和T細胞受體形成的三分子結(jié)構(gòu)發(fā)揮特異性免疫調(diào)節(jié)作用；另一方面，修飾性肽 配體還可通過改變抗原呈遞細胞內(nèi)信號、旁路抑制和激發(fā)異源性免疫反應等機制發(fā)揮治療作用。結(jié)合使用噬菌體 展示技術對肽庫進行篩選，可獲得大量高特異性和高親和力修飾性肽配體。修飾性肽配體作為潛在抗原特異性藥 物的重要來源正在受到廣泛關注。 特異性抑制針對自身抗原和變應原的反應性淋 巴細胞功能是防治自身免疫病和變態(tài)反應性疾病的 理想方法和最終解決途徑，其中治療性肽疫苗最具 發(fā)展前景。治療性肽疫苗可通過自身抗原T輔助 細胞(T helper Cell,Th)表位代替完整抗原誘導免疫 耐受。在自身抗原表位的基礎上，進一步對表位進行氨基酸改造則形成修飾性肽配體(altered peptide ligand,APL)。APL通過與自身抗原天然表位競爭 性結(jié)合抗原呈遞細胞(antigen presenting cell,APC) 上的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)或T細胞受體(T cell receptor, TCR),發(fā)揮特異性免疫調(diào)節(jié)作用。這種肽疫苗本 身不具有免疫原性，因此與直接應用表位肽誘導耐 受相比更為安全。 APL還可針對腫瘤或病毒免疫顯性表位進行修 飾，增加免疫原性，以用于腫瘤和病毒感染性疾病的免疫預防和治療。本文綜述了APL的作用機制、治 療學應用以及結(jié)合噬菌體展示技術進行APL篩選 相關進展。 1 APL 的概念 從廣義上講，APL是指任何受體配基發(fā)生一個 或多個氨基酸修飾并導致受體信號功能性改變的肽 段。即使只有一個氨基酸發(fā)生變化，也會引起給定 肽段所誘導受體信號和細胞功能發(fā)生明顯改變，這 種現(xiàn)象為使用APL特異性調(diào)節(jié)受體功能開啟了大 門[1]。 2 APL的作用和機制 2.1 APL對TCR信號的影響 T淋巴細胞能選擇性針對病原體產(chǎn)生反應和免 疫記憶，此選擇性是基于MHC分子、抗原肽表位 和TCR的特異性結(jié)合。如果把MHC和TCR與肽 的相互作用表面看作具有不同大小和電荷的口袋， 那么肽的氨基酸側(cè)鏈就是填充口袋的最佳配體。通 過內(nèi)氨酸替代、定向誘變以及肽庫技術研究給定肽 段個體氨基酸的功能，表明并非所有氨基酸對受體 功能都具有相同的重要性。采用丙氨酸替代和組合 肽庫預測TCR結(jié)合顯示單一TCR能夠識別成干個 不同肽段。假定每一對MHC-TCR組合有一個最佳 配體，那么其他肽段對MHC和TCR的親和力則較 低。根據(jù)激活或抑制T細胞反應的不同參數(shù)，TCR 配體可以被分為激動劑、超激動劑、部分激動劑和 拮抗劑。激動劑包括完全激動劑和弱激動劑。完全 激動劑具有高度免疫原性，可誘導給定T細胞所有 功能(包括細胞增生、細胞溶解、細胞因子和趨化 因子釋放、表面受體表達上調(diào));弱激動劑也能誘 導完全T細胞活化但反應幅度較弱，且只有在較高 濃度時，才顯示出明顯作用。超激動劑能夠誘導比 最初免疫原性表位更高幅度的T細胞反應[2]。部 分激動劑選擇性誘導某些T細胞功能，但不能誘導 細胞增牛。拮抗劑通常不誘導任何特異性功能，但 在與激動劑同時存在時，拮抗劑能與TCR結(jié)合，抑 制激動劑的正常刺激功能。 因為大多數(shù)TCR屬于退化的配基識別，可以和 成千的不同肽段結(jié)合，所以針對TCR的APL設計非 常復雜。TCR信號的有效活化不僅與識別的肽段 有關，而目與T細胞相互作用的大量輔助因子有 關。因此TCR對不同肽段的識別以及對T細胞功 能的調(diào)節(jié)，還有賴于T細胞的活化和分化狀態(tài)。另 外，T細胞的終末分化情況由未活化T細胞與特殊 抗原第一次相遇和隨后的再刺激決定；T細胞的等級性活化由最初條件決定。這些最初條件包括抗原 類型、抗原劑量、免疫途徑和頻率、佐劑類型、固有免 疫激活程度、宿主的遺傳、營養(yǎng)和生理條件等。多種 最初條件之間可發(fā)生相互作用，決定已接觸抗原T 細胞產(chǎn)生細胞因子的能力，調(diào)節(jié)不同表面粘附分子 或趨化因子受體表達，因此，最初條件通常促進T 細胞表型移動，而APL卻誘導與天然表位肽完全相 反的T細胞表型1。 2.1.1 CD4+T細胞 CD4*T細胞通常用來識別 非自身肽，而改變TCR配體可以改變T細胞反應。T細胞的識別和反應曾經(jīng)被認為是有或無的反應，但最新研究表明由同一MHCⅡI分子呈遞的單一氨 基酸殘基發(fā)生替換的類似抗原肽或由不同MHCII 分子呈遞的同一個特異性抗原肽可表現(xiàn)出有限的多 形性。 重要氨基酸替代可導致T細胞效應的部分或 完全拮抗，因此APL還會影響Th分化方向的改變。根據(jù)效應Th細胞產(chǎn)生細胞因子類型的不同，可將其分為Th1、Th2、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)和Th17等4種細胞亞型。TCR或肽段發(fā)生單 一氨基酸變化可改變Th分化方向。例如，TCRα鏈 互補決定區(qū)2中一個氨基酸殘基變化導致幼稚CD4 T細胞分化方向從Th1向Th2方向漂移；髓鞘堿性 蛋白(myelin basic protein,MBP)與髓鞘少突膠質(zhì)細 胞糖蛋白和蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì)(proteolipid protein, PLP)被認為是多發(fā)性硬化的中樞性自身抗原，也可 通過調(diào)節(jié)CD4 T細胞極化方向誘導實驗性自身免 疫性腦炎(experimental autoimmune encephalomye- litis,EAE);人MBP83-9(ENPVVHFFKNIVTPR-TP) 用丙氨酸替代86位纈氨酸(86A)可產(chǎn)生Th1免疫 傾向；而用丙氨酸替代88位組氨酸(88A)可產(chǎn)生 Th2免疫傾向[3]。 另外，APL還可調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體 表達。接觸PLPso-1si的SJL小鼠高表達趨化因子，如巨噬細胞趨化蛋白- 1、巨噬細胞炎癥蛋白 (macrophage-inflammatory protein,MIP)- 1α、MIP- 1B、 MIP-2 、fractalkine 以及干擾素誘導蛋白10等，和 Th1相關趨化因子受體，如CCR5和CXCR3;接受 APL動物CCR5和CXCR3表達水平明顯降低， Th2 相關趨化因子受體CCR3和CCR4表達增加。以上結(jié)果支持APL下調(diào)Th1的假設4。 2.1.2 CD4+ CD25+T調(diào)節(jié)細胞 Treg細胞可抑制Th1和Th2介導的獲得性免疫反應并在保持外周 耐受中發(fā)揮重要作用。Treg細胞可分為自然發(fā)生型(CD4*CD25+Treg) 、適應型、CD4*CD45 Rb{"和 CD4*LAP+Treg等細胞類型。自身免疫性重癥肌無 力相關研究表明，具有兩個氨基酸改變的雙重APL (Lys-262-Ala-207)顯著上調(diào)細胞毒性T淋巴細胞相關抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen, CTLA)4 、CD45 Rb1~ 、叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子( forkhead helix transcription factor,Foxp3) 、細胞內(nèi)腫瘤生長因 子(tumor growth factor,TGF)- β和neuropilin等表達 水平，誘導CD4 · CD25 · Treg產(chǎn)生[5 。CD45Rb1~ 通過白細胞介素(interleukin,IL)- 10和TGF-B介導 特異性免疫調(diào)節(jié)作用，可上調(diào)細胞內(nèi)CTLA-4表達， 是潛在的免疫調(diào)節(jié)靶標；CTLA-4作為負性共刺激因 子，在外周耐受方面發(fā)揮重要作用；Neuropilin,一種 軸突導向受體蛋白，與Foxp3共表達，被認為是CD4*CD25*Treg的重要標志之一，并參與下調(diào)自身反應性T細胞活性。另外，雙重APL還可通過促進 Fas-FasL介導的凋亡下調(diào)自身反應性T細胞活性， 逆轉(zhuǎn)實驗性自身免疫性重癥肌尤力 2.1.3 CD8*CTL 由于具有調(diào)節(jié)人類免疫缺陷 病毒和黑色素瘤特異性CTL反應功能，APL已應用 于多種自身免疫性疾病的治療和研究。肽段 SIINFEKL可導致肝內(nèi)CD8+T細胞缺失，使體內(nèi) CTL功能受損[8]。相反，低親和力肽段G4不會導 致肝內(nèi)CD8+T細胞缺失，高濃度G4甚至還能阻斷 肽段SIINFEKL所致活化CD8+T細胞丟失。 APL還可直接調(diào)節(jié)細胞毒作用。在沒有外界幫 助的情況下，部分激動劑肽段轉(zhuǎn)變?yōu)橐种菩噪亩�，�?nbsp; 去刺激特異性CTL增生作用，抑制它們對重復刺激 的反應，誘導非依賴死亡受體凋亡。CTL對病毒或 腫瘤的反應以CTL表位經(jīng)常突變和功能異常CD4 特異性T細胞反應為特征，部分激動劑的這種生物 學活性改變可能參與CTL對病毒或腫瘤的作用[21。通過改善APL與MHC分子或TCR的親和力則可誘 導CTL產(chǎn)生9],發(fā)揮其抗腫瘤作用。因此通過對以 上效應的分析提示，APL可在改善針對自身免疫性 疾病、病毒、腫瘤的免疫控制以及異種移植排斥方 面[10]提供新的策略。 2.2 APL對APC 的影響 某些APL可以誘導APC細胞內(nèi)信號改變，導致 隨后的T細胞反應也隨之發(fā)生改變。如TCR-MHC- 肽復合物可通過控制APC產(chǎn)生Ⅱ-12水平?jīng)Q定Th1 分化方向，為Th2相關疾病如過敏性疾病提供治療 途徑。醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)激活樹突 狀細胞(dendritic cell,DC),通過上調(diào)人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)-DR和CD86表達 促進Th2型免疫反應，抑制自身反應性T細胞，減少 IL- 12產(chǎn)生，與干擾素(interferon,IFN)- β協(xié)同抑制 多發(fā)性硬化患者DC上CD1a表達而增加CD86表達 2.3 APL的旁路抑制 MHC多樣性、動物間免疫遺傳差異以及感應T 細胞群TCR的廣泛多樣性是在TCR特異性方式下 使用APL的障礙。然而，動物實驗表明APL的效應機制不僅限于對三分子復合物的調(diào)節(jié)。在復發(fā)-弛 張性EAE為特征的SJL小鼠模型中，每一次疾病加 劇過程都伴隨主要T細胞反應從一種表型轉(zhuǎn)移為 另一種致腦炎表型轉(zhuǎn)移現(xiàn)象(表位擴展),人體也可 能存在這種機制�；赑LP139-1s1的APL可以預防 免疫顯性致腦炎原PLP139-151以及隨后表位擴展為 PLPrg-101的反應，其至可以預防鼠MBP誘導的疾 病。這是因為它能夠有效激活APL特異性的免疫 調(diào)節(jié)性T細胞，促進這種免疫調(diào)節(jié)T細胞遷移到炎 癥部位，通過與組織損傷過程中釋放的天然抗原交 叉作用，誘導產(chǎn)生炎癥因子，如I4、IL-10、IL-13和 TGF- β等[21。釋放的這些炎癥因子隨后通過抗原 非特異性方式下調(diào)正在進行的免疫過程，這種調(diào)節(jié) 機制被稱為旁路抑制。 2.4 APL異源性激發(fā)特異性免疫反應 APL可誘導異常免疫反應。APL免疫小鼠后， 在體外用天然非最佳配體擴增APL特異性T細胞， 導致可識別APL的高功能性、高親和力T細胞擴 增。這種現(xiàn)象是由于單一肽免疫誘導不均一和多克 隆T細胞反應；反應細胞的選擇性不是隨機的，只 有預設敏感性閾值的T細胞能夠有效地從T細胞 池里面擴增出來。調(diào)節(jié)免疫肽的劑量可以擴增完全 不同的T細胞池：從胸腺負性選擇中逃脫進入外周 的自身反應性T細胞，其TCR與自身抗原的親和力 通常較低，它們只被很高濃度的APL或天然配體激 活和擴增；而能夠識別隱藏表位具有高度親和力的 T細胞群進入外周被APL激活，可導致異常免疫反應，識別天然抗原，使自身免疫過程永存。增加APL 免疫原性及其與天然肽之間的交叉反應或其異源性 激發(fā)特異免疫反應功能在疫苗設計中具有重要意 義[13]。 3 APL的治療學應用 APL能有效治療類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA) 、1型糖尿病、重癥肌無力、 EAE等多 種自身免疫病，然而動物模型與相應的人類疾病存在某些差異[1]。首先，致病自身抗原不同。動物模 型中自身抗原是已知的，可誘導疾病發(fā)生。不同致 病自身抗原在不同動物品系具有不同致病潛力。例 如，對于以復發(fā)-弛張性EAE為特征的SJL小鼠， PLP39- 1s1是顯性致腦炎因子， PLP178- 191和MBP84- 10 是低致腦炎因子；對于PL/JxSJL/JHI小鼠， MBP87-99 是致腦炎因子。然而，對于特定人類自身免疫病患 者而言，研究者還無法確定哪一個候選自身抗原具 有致病性，并有可能出現(xiàn)表位擴展。其次，自體反應 T細胞功能狀態(tài)不同。動物自身免疫病是通過主動 免疫或被動導入自體反應T細胞形成的。自體反 應T細胞在有限數(shù)量活化后處于未成熟或早期效 應狀態(tài)。但是，在人類自身免疫病診斷或治療選擇 的時候，其自體反應T細胞可能已經(jīng)經(jīng)歷了多次活 化循環(huán)，有的甚全已經(jīng)形成終末分化效應細胞或記 憶細胞。再者，免疫遺傳背景存在多樣性。自身免 疫病動物模型是在特定的品系上建立的，不同品系 MHCII表型不同對疾病的易感性也不同，如小鼠 MHCⅡI編碼區(qū)域主要是IA和IE兩個等位基因；而 人類可表達8個以上MHCⅡI等位基因。另外，APL 的安全性是必須考慮的問題。APL的保護性效應即 使在很好的確認系統(tǒng)下也僅僅是66%;APL單獨免 疫動物時，1%的動物會形成EAE,提示APL治療本 身存在一些比較低的誘導疾病的危險。 近來，APL在治療變態(tài)反應性疾病[41、人類 RA、銀屑病、1型糖尿病和多發(fā)性硬化等方面取得 了良好的進展。例如，含有TCR接觸殘基的多個 氨基酸替代的膠原Ⅱ( collagen Ⅱ,CⅡI)263-22衍生肽 段，可劑量依賴性抑制天然抗原CII263-27誘導的T 細胞活化，同時抑制Thl細胞因子分泌和細胞表面 標志分子表達[15]。角質(zhì)素17修飾肽119R和355L 可抑制銀屑病患者T細胞增殖，降低IFN-y和IL-2 水平，增加I4、IL-10、TGF- β水平，增強Th2型 免疫反應，抑制角質(zhì)化細胞增生[16]。胰島素B鏈 氨基酸9-23肽段是1型糖尿病患者IFN- γ產(chǎn)生的 Thl淋巴細胞識別表位，對其進行修飾得到的NBI- 6024具有免疫調(diào)節(jié)作用，可顯著增加I-5分泌。I 期臨床實驗結(jié)果也支持其保護性Th2調(diào)節(jié)作用。目 前已進入Ⅱ期臨床研究[17]。 最近有報道表明流感病毒凝血素(influenza virus haemagglutinin,HA)衍生肽段可以抑制RA患 者HLA-DR4/1特異性肽段所致T細胞活化[]。修 飾性HA3o8-317肽段與細胞表面HLA-DR4/1結(jié)合的 能力比CII263-22高，可阻斷HLA-DR4/1與其他抗原肽結(jié)合從而取消HAao8-317或CI263-22所致T細胞增 生和CD25表達，提示APL具有潛在的RA治療作 用 。 4 噬菌體展示技術在APL篩選中的作用 大多數(shù)生物藥物通過作用于蛋白靶點、改變蛋 白和細胞行為發(fā)揮作用。通過噬菌體展示技術發(fā)現(xiàn) 的、與蛋白靶點具有高親和力和特異性結(jié)合的肽，具 有制造費用較低、活性較高(15～60倍)、知識產(chǎn)權 壁壘較少、穩(wěn)定性較高、與免疫系統(tǒng)發(fā)生不相關相互 作用的機會較少、器官和腫瘤穿透性較好等優(yōu)點，甚 至可以和抗體相媲美,成為生物制藥中一種可靠替代品。 噬菌體肽庫包含1×101°個由10～50個氨基酸 組成的肽段(遠遠超過組合的小分子庫),而且含有 組合的殘基(即在可變的殘基上增加結(jié)構(gòu)),能夠快 速提供結(jié)合于靶蛋白不同部位的成百結(jié)合物。目前 大多數(shù)治療肽都是激動劑，但是在腫瘤和炎癥治療 中，能阻斷參與疾病進程活化受體的阻斷劑引起人 們的重視。通過噬菌體展示既可以得到作用增強的 肽，如可在體內(nèi)產(chǎn)生長期細胞毒作用的CTL表位 肽[1],也可通過控制肽和靶點相互作用的長度和內(nèi) 容得到阻斷蛋白之間相互作用的肽[20]。 另外，TCR是獲得性免疫系統(tǒng)中除抗體外僅有 的抗原識別分子。高親和力TCR具有特異性高、副 作用較小等特點，可成為新的治療靶點，天然親和力 較低是其主要缺點。通過噬菌體展示技術可以使 TCR的親和力提高白萬倍。例如，通過噬菌體展示 技術可獲得與細胞表面的肽-MHC復合物高特異性 和敏感性結(jié)合的TCR[21]。此外，Dunn等[2]還得到 了親和性增加、沒有明顯交叉作用的人類TCRCDR2 殘基。 5 結(jié)語 APL能特異性地針對自身抗原和變應原表位進 行修飾，代替完整抗原實現(xiàn)免疫耐受；可針對腫瘤或 病毒免疫顯性表位進行修飾，增加其免疫原性，作為 腫瘤或感染的多肽疫苗；還可通過阻斷參與疾病 (如腫瘤和炎癥等)進程的活化受體，產(chǎn)牛與封閉 肽[23]相似的治療作用。盡管APL的作用機制需進 一步研究，但由于其抗原特異性治療的特點，APL仍 然得到了臨床醫(yī)生和科學家的廣泛關注。而且，隨 著噬菌體展示技術在肽藥物篩選中的應用，APL有 望成為新一代藥物的重要來源。APL相關作用機制 研究也有利于研究者對疾病發(fā)展和機制的深入認識 及克服疾病治療過程中遇到的困難。 免責聲明：本文為行業(yè)交流學習，版權歸原作者所有，如有侵權，可聯(lián)系刪除 |
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[考研] 調(diào)劑 +3 | 簡木ChuFront 2026-02-28 | 3/150 |
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[考研] 317一志愿華南理工電氣工程求調(diào)劑 +6 | Soliloquy_Q 2026-02-28 | 11/550 |
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[考研] 304求調(diào)劑 +3 | 52hz~~ 2026-02-28 | 5/250 |
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