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小柴不拆
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動物造模 | 急性腎衰動物模型構建
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急性腎衰（ARF）是由各種病因引起的腎功能快速下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。根據(jù)病因發(fā)生的解剖部位可以分為：腎前性，腎性，腎后性。腎前性ARF指因各種原因引起腎實質(zhì)血流灌注減少，導致 GFR 降低和腎小球濾過減少，約占 ARF 的55%。腎性 ARF 指出現(xiàn)腎實質(zhì)損傷，以腎缺血和腎毒性藥物或毒素導致的急性腎小管壞死(ATN)最為常見，其他還包括急性間質(zhì)性腎炎(AIN),腎小球疾病和腎血管疾病等，約占 ARF 的 40%。腎后性 ARF 系尿路感染所致，梗阻可發(fā)生在從腎盂到尿道的尿路中任何部位，約占 ARF 的 5%。在過去的半個世紀中急性腎功能衰竭被認為是由腎缺血引起的血液動力學疾病，而這一觀點的建立正是源于動物模型的發(fā)現(xiàn)。 ARF 常用造模方法簡述 近年來，通過臨床上對不同 ARF 患者的追蹤研究，ARF的病因謎團被不斷地揭開，也推動了多種大鼠急性腎衰模型方法的建立。 物理法 01 一側腎缺血/ 再灌注加對側腎切除: 雄性 SD 大鼠,切除右腎。同時阻斷左側腎動脈 45 min,，再灌注24 h，建立大鼠缺血性急性腎衰竭的動物模型。測定各組大鼠腎組織和血漿 SOD 活性、MDA 含量及腎組織中 NO 的含量。 模型評價：本模型采用外科手術的方法使模型 動物腎血供受阻，引發(fā)腎功能損傷，細胞缺血缺氧，最終造成腎小管上皮細胞損傷，誘發(fā)急性腎衰。結果導致模型大鼠腎組織中 SOD 含量下降，MDA含量顯著上升。 科研應用：該模型常用于研究臨床上 ARF 的發(fā) 病機制以及氧自由基清除劑對 ARF 防治作用方面的探究。應用本模型，通過使用對比增強超聲,來評估急性腎充血大鼠模型中的腎灌注損傷。孫倩倩應用次模型探究了 EPO 后處理抗大鼠腎缺血再灌注損傷作用及機制研究 。 02 部分結扎腹主動脈模型 雄性 SD 大鼠，摘 除右腎，左輸尿管內(nèi)插入 PE-10 導管，部分結扎腹主動脈，60 min 后解除結扎線，按實驗預訂時間分別采血作血液生化測定。 模型評價：本模型屬于持續(xù)低灌注型 ARF。鏡下切片組織處，觀察到腎小管上皮細胞彌漫性腫 脹，有少量腎小管小灶性壞死，管腔內(nèi)可見管型,腎間質(zhì)明顯水腫。缺點是實驗操作較復雜，術中易出血。 科研應用：本方法建立的低灌注 ARF 模型與臨 床患者的實際情況更為相似，可以用于聯(lián)合多臟 器，研究多臟器共同影響病情的作用機制。王建萍應用此模型研究了奧美沙坦對腹主動脈結扎左心室肥厚大鼠腎的保護作用 。 化學法 01 甘油型 SD 雄性大鼠，禁水 24 h,給予 50% 甘油生理鹽水 10 mg / kg。雙后肢注射，構建模型，定時采血,進行尿素氮的測定。 模型評價：甘油具有高滲性，會導致局部肌肉的變性壞死，引起血管內(nèi)溶血，誘導腎血管收縮，導致腎血流量和腎小球濾過率二者都下降，引起腎小管的損傷。該模型經(jīng)濟成本低，方法簡單，病變較穩(wěn)定，可進行動態(tài)觀察。 科研應用：本模型具有腎缺血和內(nèi)源性毒性物質(zhì)兩種有害物質(zhì)可對腎造成雙重的損傷。Nagano 等對肝細胞生長因子(HGF)對甘油誘導的急性腎功能衰竭的預防進行了詳細的研究。應用此模型也研究了腎衰合劑防治大鼠急性腎衰竭的實驗研究。 02 油酸型 選用 Wistar 雄鼠，通過左腎動脈注射油酸(0. 15 mL / kg),定時采血作生化測定。 模型評價：注射油酸致大鼠腎上皮細胞發(fā)生腫 脹、壞死,間質(zhì)水腫,模型動物的血 BUN 顯著升高, 引發(fā)腎內(nèi)血管缺血以及嚴重的微循環(huán)障礙,使得腎排泄功能衰竭。該實驗方法簡便易行。 科研應用：此模型模擬的是人類起源于腎微循環(huán)障礙的缺血性 ARF 方面的研究,有助于更深一步 了解急性腎衰發(fā)病時腎微循環(huán)的變化。吳廣禮等 運用該種模型對“樟柳堿,東莨菪堿,山莨菪堿” 這三種莨菪藥物對腎衰的保護作用進行了研究。 03 氯化汞型 選用成年大鼠,一次性腹腔注射順鉑,采血測定血液生化指標 。 模型評價：注射氯化汞后,腎血流量下降,SCr 水平升高,BUN 水平升高,肌肝清除率降低,肌肝, 尿素氮總排出量顯著減少。低劑量汞中毒時,表現(xiàn)為腎近曲小管直部上皮細胞的壞死,而大劑量汞中 毒時,近曲小管其他節(jié)段也可發(fā)生壞死。本模型制備方法簡單,病變較為穩(wěn)定。 科研應用：可用于研究由于重金屬 Hg 中毒時引起的腎損傷。有研究者應用此模型研究了骨髓間質(zhì)干細胞對大鼠急性腎小管損傷修復的促進作用, 觀察了骨髓間質(zhì)干細胞(MSCs) 對氯化汞(HgCl2) 導致的急性腎小管損傷有無治療作用,并探討了其可能的機制。 04 氨基糖苷類型 選用 Wistar 雄鼠,腹腔注射慶大霉素140 mg / kg(也可選用卡那霉素),連續(xù)注射 7 d。建立慶大霉素模型。 模型評價：藥物蓄積在腎小管處,導致腎小管 上皮細胞的功能發(fā)生紊亂以損傷腎小管。模型動 物尿中 NAG 酶及溶菌酶的排泄,明顯增多,血尿素 氮和尿蛋白含量增多,發(fā)生急性腎小管壞死。實驗 操作簡單易行,且腎近曲小管上皮細胞的損傷可隨 用藥時間而加重。 科研應用：可用于臨床上氨基糖苷類抗生素致 ARF 的藥物防治方面相關的研究。應用本模型探討急性腎衰大鼠腎組織中長鏈非編碼 RNA linc00152 的表達情況及其對急性腎衰的影響 。也可研究中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白 (NGAL)和腎損傷分子(KIM-1)在慶大霉素誘導的 急性中毒性腎衰竭模型中的表達,探討其對急性腎 損傷早期診斷的應用價值。 05 蛇毒誘導 成年雄性 SD 大鼠,在大鼠的尾部消毒后,從尾靜脈注射五步蛇毒,根據(jù)體質(zhì)量計 算出注射劑量,采血作血液生化測定。 模型評價：靜注毒液后,可造成模型動物肌肉 的直接損傷,導致實驗動物出現(xiàn)大量血紅蛋白尿, 使得腎小管發(fā)生阻塞,同時蛇毒又可激活機體內(nèi)的 X 因子和凝血酶,溶解破壞紅細胞,致血栓形成,從 而導致腎的微循環(huán)被破壞。模型簡便易行,對于蛇毒中毒的研究有很大意義。 科研應用：可利用本模型研究高壓氧輔助抗蛇 毒血清治療對五步蛇中毒大鼠腎保護作用。進一步探究蛇毒中毒所致的一系列腎損傷。 06 氟化鈉誘導 成年大鼠,經(jīng)口按 135 mg / kg 體重的劑量一次性灌服氟化鈉,作相關尿液生化指標測定。 模型評價：造模方法簡單,氟化物對腎組織的損害程度為 α-GST 可表現(xiàn)出強烈而持久的改變,而 該指標對于臨床上人體氟化物中毒引起的腎近曲小管損傷的早期檢測和長期觀察具有重要意義。 科研應用：模型有助于制定用于治療人氟中毒致腎衰竭的指導方針,用于模擬臨床上的氟中毒患者有研究者應用此模型研究了TGF-β1 和 AQP2 在氟中毒大鼠的表達及意義。也可通過本模型研究不同劑量氟對大鼠骨代謝及肝、腦、腎損傷的影響 。 07 順鉑誘導 有研究報道雄性 SD 大鼠戊巴比妥鈉麻醉,以順鉑(CP)6 mg / kg 單次尾靜脈 注射,從而制備腎毒性 ARF 動物模型。 模型評價：順鉑(CP)在臨床應用中對人體存在 一定的毒性,尤其是對腎具有較大的毒性。鏡下可見腎髓質(zhì)外側大部分腎小管壞死,小管上皮細胞壞死,脫落,細胞核故所,溶解,消失,小管管腔擴張, 腔內(nèi)有脫落碎屑。優(yōu)點是模型制作方法簡便,可行性高。 科研應用：可用于探索順鉑類藥物的作用機 制,藥物代謝,研究相關防治措施。Menon 等研究發(fā)現(xiàn)兩種阿育吠陀制劑,來緩解順鉑誘發(fā)的急性腎衰竭。也可用于研究促紅素預防順鉑所致的大鼠急性腎功能衰竭的腎保護作用 。 總結與展望 在疾病的模型研究中，不同模型可以用于滿足不同的研究需求。在實驗初期階段，應明確研究目的，結合適用性和實用性選取更適合的模型來達到更好的效果，本文對模型的選取提供了一定的指導。我國作為腎病大國，以動物實驗為基石,研究不同類型腎病的發(fā)生機制，不僅為腎病藥物的研發(fā)和治療方法的開創(chuàng)奠定了基礎，也為未來攻克腎病難題點亮了一盞希望之燈。相信在未來的工作中, 一定會研究出更適合的腎衰模型。 |
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