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色譜法分析方法驗證相關(guān)法規(guī)及注意事項
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一、相關(guān)法規(guī)要求 ◆FDA cGMP211.165檢驗放行與銷售 (e)應(yīng)建立和提供文件證明公司使用的檢驗方法的準(zhǔn)確性、靈敏度、專屬性和重復(fù)性。此驗證和文件可按照211.194(a)(2)項完成。 ◆ EU GMP第六章 質(zhì)量控制 測試 6.15 分析方法要經(jīng)過驗證，所有上市批準(zhǔn)產(chǎn)品的測試操作都應(yīng)該按照批準(zhǔn)的方法執(zhí)行。 第144條 確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 第146條 驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。 第149條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 ◆GMP第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第223條 物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求： (二)符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行驗證： 1.采用新的檢驗方法； 2.檢驗方法需變更的； 3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法； 4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。 (三)對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠； 由此可見，根據(jù)法規(guī)要求，所有實驗室內(nèi)使用的分析方法均需要驗證、確認(rèn)或轉(zhuǎn)移。 二、法規(guī)依據(jù) ◆USP <1224>分析方法轉(zhuǎn)移 <1225>分析方法驗證 <1226>分析方法確認(rèn) <852>原子吸收光譜法 <856>近紅外光譜法 <857>紫外-可見分光光度法 <1092>溶出度方法開發(fā)與驗證 ◆EP 通則2.2.22，2.2.23，2.2.57，2.2.58，2.4.20 ◆ICHQ2(R1)分析方法驗證 文本及方法學(xué) ◆中國藥典四部9101 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則 三、注意事項 1、鑒別 1.1操作步驟： ※配制對照品溶液和供試品溶液，在規(guī)定的色譜條件下進(jìn)樣，供試品溶液中主峰的保留時間與對照品溶液中主峰的保留時間一致。 ※含量測定項下，供試品溶液中主峰的保留時間與對照品溶液中主峰的保留時間一致。 1.2注意事項 ※色譜保留時間是化合物表現(xiàn)的性質(zhì)，但不是特有的。待測樣品和對照品的保留時間一致可以用作結(jié)構(gòu)鑒定的一個特征，但僅靠這一點是不夠的。 ※同一個給定化合物的絕對保留時間在不同的譜圖里可能是不一樣的。 2、HPLC法含量測定 2.1概述 ※HPLC常用于原輔料的含量測定以及制劑中含量、含量均勻度、溶出度、釋放度測定。 ※測定方法：外標(biāo)法。 ※測定步驟：按照檢驗方法，配制對照品溶液與供試品溶液，在規(guī)定的色譜條件下進(jìn)樣，計算含量、含量均勻度、溶出度、釋放度。 ※驗證項目：專屬性、線性與范圍、準(zhǔn)確度、精密度、溶液穩(wěn)定性、耐用性。 ※原輔料含量確認(rèn)項目：專屬性、精密度、溶液穩(wěn)定性。 ※制劑含量/含量均勻度確認(rèn)項目：專屬性、線性與范圍、精密度、溶液穩(wěn)定性。 ※制劑溶出度/釋放度確認(rèn)項目：專屬性、精密度、溶液穩(wěn)定性。 2.2注意事項 2.2.1溶出度/釋放度 ⁎獲得澄清溶液的方式：獲得澄清溶液的方式：使用過程中,根據(jù)所過濾樣品選擇合適的濾膜過濾，如聚四氟乙烯膜（PTFE）、聚偏氟乙烯膜（PVDF）、尼龍濾膜等，溶出、紫外、液相等分析檢測常用濾膜的孔徑通常為0.22μm、0.45μm和0.8μm；不要使用離心的方法。 ⁎精密度溶液的制備方式：可通過增加轉(zhuǎn)速或延長溶出時間的方式制備樣品溶液。 ⁎回收率溶液的制備方式：原料（API）+輔料放入溶出杯中，采用與精密度相同的轉(zhuǎn)速和溶出時間。 ⁎配制對照品溶液（STD）和樣品溶液的介質(zhì)：最好一致，若由于溶解度等原因不能一致，則需要考慮STD與樣品溶液響應(yīng)值的一致性。 2.2.2過濾實驗要先做，最好能與專屬性結(jié)合起來，對于含量/含量均勻度/溶出度/釋放度，棄去體積的多少--即吸附性是重點。 2.2.3溶液穩(wěn)定性也要先做，以避免溶液不穩(wěn)定性時導(dǎo)致后續(xù)試驗測得的數(shù)據(jù)無效。 2.2.4在驗證報告中應(yīng)對驗證過程發(fā)現(xiàn)及解決的問題進(jìn)行報告，并給出編制檢驗方法的建議，尤其是測試結(jié)果易受分析條件的影響時。 3、有關(guān)物質(zhì) 3.1概述 ※常用于原輔料和制劑中有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、雜質(zhì)測定。 ※測定方法：限度法、定量法。 ※限度法測定步驟：按照檢驗方法，配制對照品溶液與供試品溶液，在規(guī)定的色譜條件下進(jìn)樣，供試品溶液中待測物質(zhì)的峰面積小于對照品溶液的峰面積。 ※定量法測定步驟：技照檢驗方法，配制對照品溶液與供試品溶液，在規(guī)定的色譜條件下進(jìn)樣，以外標(biāo)法計算供試品溶液中待測物質(zhì)的含量。 ※限度法驗證項目：專屬性、檢出限、溶液穩(wěn)定性。 ※定量法驗證項目：專屬性、定量限、線性與范圍、準(zhǔn)確度、精密度、溶液穩(wěn)定性、耐用性。 3.2注意事項 3.2.1過濾實驗要先做，最好能與專屬性結(jié)合起來，對于制劑的有關(guān)物質(zhì)方法驗證，濾膜的選擇與棄去體積--即浸出物和吸附性是重點。 3.2.2溶液穩(wěn)定性也要先做，以避免溶液不穩(wěn)定性時數(shù)據(jù)無效。 3.2.3強制降解實驗是模擬藥品生產(chǎn)、儲存和使用過程中的極端條件，如果過度降解可能造成二次降解導(dǎo)致物料不平衡。 3.2.4強制降解實驗需考慮物料守恒，如在選定波長下，降解雜質(zhì)與主峰吸收波長差異較大，應(yīng)考慮使用校正因子或外標(biāo)法折算成雜質(zhì)真實含量后再進(jìn)行物料守恒計算。 3.2.5強制降解實驗還需觀察其它波長下雜質(zhì)檢出情況，考慮該波長選擇是否可以有效監(jiān)測潛在降解雜質(zhì)。 3.2.6線性、準(zhǔn)確度要從報告閾值/忽略限做起。 3.2.7在驗證報告中應(yīng)對驗證過程發(fā)現(xiàn)及解決的問題進(jìn)行報告，并給出編制檢驗方法的建議，尤其是測試結(jié)果易受分析條件變量的影響時。例如，色譜柱的品牌、濾膜材質(zhì)、棄去體積等。如果耐用性結(jié)果有特殊要求時，也要寫入。 整理/注冊圈 作者/Lily 聲明：本文搬運分享于公眾號【注冊圈】，對文中觀點持中立態(tài)度，僅供大家參考，想了解更多的話可自行前往查看。如若違規(guī)或是其他問題請版主刪除。 |
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