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happyaliii金蟲 (正式寫手)
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單硫醚型環(huán)肽、不飽和環(huán)肽等/雜環(huán)肽的固相成環(huán)方式
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單硫醚型環(huán)肽 單硫醚型環(huán)肽是醚環(huán)肽的一種合成途徑一般有2種： 1）.制備肽鏈主體結(jié)構(gòu)再生成醚鍵實現(xiàn)合環(huán)； 2）.先制備醚結(jié)構(gòu)，再生成酰胺鍵(或其他鍵)實現(xiàn)合環(huán)。 單硫醚型環(huán)肽因其在生物體內(nèi)代謝較慢具有非免疫原性，它的合成越來越受重視。其固相合成方法主要有以下3種： ①.取代法。 此法是制備單硫醚環(huán)肽常用的方法。它將側(cè)鏈-OH 轉(zhuǎn)變?yōu)橐籅r再與肽鏈上的-SH基發(fā)生分子內(nèi)親核取代可以得到單硫醚環(huán)肽。 這其中堿催化是必要的反應(yīng)條件，一般使用叔胺（三乙胺、甲基嗎啉或DBU）使得親核反應(yīng)的進(jìn)行（如圖）。 Derbel等在合成直鏈肽時直接加入含有Br鍵的酸與主鏈肽的氨基部分縮合再進(jìn)行親核取代，省去了有關(guān)殘基的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換更加簡便(如圖) . ②.Michael加成法。 在樹脂上引入巰基再使巰基游離催化下發(fā)生Michael加成再脫除側(cè)鏈保護(hù)，切除載體即可得到單硫醚環(huán)肽。 Sharma等就用Wang樹脂為載體加入TFA和TES/DCM試劑引入巰基，使用DIEM/NMP催化成環(huán)，得到了目標(biāo)環(huán)肽。 ③.PCOR法。 先在肽鏈中引入Cys脫除保護(hù)，此后游離的-SH進(jìn)攻linker形成目標(biāo)環(huán)肽同時linker裂解除去載體。合成過程中需要保護(hù)N端a氨基，否則肟linker會發(fā)生胺解。 不飽和環(huán)肽 其直接法合成在組裝肽鏈時也會選擇含有不飽和鍵的肽這樣可以進(jìn)一步得到某些活性更強(qiáng)的環(huán)肽類似物。 Bang等利用固相Hormer Emmons反應(yīng)先在直鏈肽上引入不飽和基團(tuán)再加入環(huán)合試劑直接合成了環(huán)上含有烯烴的環(huán)肽(如圖)。 研究表明，使用的環(huán)合試劑中(例如DPPA、PyBroP、HATU),EDC/HOAt可以很有效地抑制二聚體的形成，環(huán)化效果佳。 如果直鏈肽上含有不飽和烴和碘代苯，也可以用鈀試劑進(jìn)行Heck反應(yīng)生成不飽和的環(huán)肽。 Akaji等經(jīng)由這一途徑成功合成了五環(huán)肽。反應(yīng)利用鈀試劑的乙烯化作用不需要在無水或惰性氣體條件下進(jìn)行在室溫下就能順利完成。 Turner等還利用Click化學(xué)在常溫下合成了一系列小分子環(huán)肽（如圖）。環(huán)化在6h內(nèi)可以完成，且產(chǎn)品較純，單體產(chǎn)生的副反應(yīng)較少。 氮橋聯(lián)環(huán)肽 此類環(huán)肽的固相合成不多，一般先將肽鏈N端引入鹵代乙�；倥cLys的側(cè)鏈發(fā)生親核取代得到環(huán)肽(如圖)。此法合成需要注意同肽鏈上具有活性的側(cè)鏈基位點不能超過2個。 Mannich堿環(huán)肽 如果肽鏈上存在Tyr基其N端氨基可以看作胺組分加入醛基即可發(fā)生Mannich縮合反應(yīng)，從而得到Mannich堿環(huán)肽(如圖)。 注：內(nèi)容源自《基于固相方法的環(huán)肽合成研究進(jìn)展》 取代法合成環(huán)肽.jpg 直接引入Br-鍵的環(huán)肽合成.jpg 含有烯烴的環(huán)肽合成.jpg Click化學(xué)合成小分子環(huán)肽jpg.jpg 氮橋聯(lián)環(huán)肽合成.jpg 氮橋聯(lián)環(huán)肽合成.jpg |
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