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NJokaybio新蟲 (初入文壇)
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如何評估體外診斷試劑盒線性范圍
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線性范圍評估資料是評價(jià)擬上市試劑盒有效性的重要依據(jù)，也是診斷試劑盒注冊所需的重要申報(bào)資料之一。目前我國定量體外診斷試劑盒注冊檢驗(yàn)包括線性范圍、準(zhǔn)確度、特異性、最低檢出限、精密度等指標(biāo)。本文根據(jù)《體外診斷試劑分析性能評估系列指導(dǎo)原則》（征求意見稿）對體外診斷試劑盒線性范圍評估進(jìn)行分析。 線性范圍評估方法分為：對試劑盒校準(zhǔn)品的線性評價(jià)和利用樣本對試劑盒線性范圍進(jìn)行評價(jià)。 對體外診斷試劑盒校準(zhǔn)品的線性范圍評價(jià) 要求：體外診斷試劑盒校準(zhǔn)品的濃度應(yīng)覆蓋整個(gè)廠家聲明的線性范圍的系列濃度。 繪制散點(diǎn)圖及離群值的發(fā)現(xiàn)和處理：散點(diǎn)圖的繪制對于線性范圍評價(jià)非常重要，其作用包括：①初步獲得數(shù)據(jù)的線性關(guān)系（直線、拋物線或S型曲線等），以初步核實(shí)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中聲明的線性回歸方程的正確性。②觀察數(shù)據(jù)的精密性，當(dāng)與其他濃度相比某個(gè)濃度水平精密度較低時(shí)，特別是發(fā)生在聲明的線性范圍的兩端，應(yīng)注意線性范圍是否過寬的情況；發(fā)現(xiàn)離群值，明顯的離群值可以通過觀察散點(diǎn)圖被容易的發(fā)現(xiàn)。若只有一個(gè)離群值，則可剔除，不必重復(fù)實(shí)驗(yàn)，但當(dāng)離群值多于一個(gè)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)分析，找出問題所在并重復(fù)實(shí)驗(yàn)，然后使用新數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 線性回歸分析：使用企業(yè)聲明的方程，通過適當(dāng)?shù)能浖�，對�?shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，置信水平一般為雙側(cè)0.05，計(jì)算方程的相關(guān)系數(shù)r或確定系數(shù)R2，應(yīng)符合企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定。根據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)系數(shù)r的絕對值一般應(yīng)不小于0.98。當(dāng)散點(diǎn)圖明顯提示擬合的曲線可能過原點(diǎn)時(shí)，或數(shù)據(jù)計(jì)算是已扣除零點(diǎn)樣本讀數(shù)時(shí)，應(yīng)注意檢驗(yàn)回歸方程中的截距項(xiàng)。 利用樣本對體外診斷試劑盒線性范圍評價(jià) 要求：定量體外診斷試劑產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)線性評價(jià)涉及的樣本通常是臨床樣本、企業(yè)內(nèi)部校準(zhǔn)品、國家參考品或國際標(biāo)準(zhǔn)品等。樣本應(yīng)不少于5個(gè)、能覆蓋整個(gè)廠家聲明的線性范圍，每個(gè)濃度水平樣本測定應(yīng)不少于2次。各樣本可以是絕對濃度或相對值來標(biāo)識。理想的情況下，應(yīng)使用高值和低值臨床樣本按比例混合得到系列濃度的樣本，這主要考慮的是基質(zhì)效應(yīng)對檢測結(jié)果的影響。 繪制散點(diǎn)圖及離群值的發(fā)現(xiàn)和處理：同校準(zhǔn)品的線性范圍評價(jià)。 線性回歸分析：通過適當(dāng)?shù)能浖䦟?shù)據(jù)分析擬合一次多項(xiàng)式（y=b0+b1x）、二次多項(xiàng)式（y=b0+b1x+b2x2）和三次多項(xiàng)式（y=b0+b1x+b2x2+b3x3）回歸方程。計(jì)算回歸系數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（t檢驗(yàn)）和回歸標(biāo)準(zhǔn)物時(shí)，置信水平一般為雙側(cè)0.05。一次多項(xiàng)式回歸方程即為直線回歸方程。當(dāng)多個(gè)方程的回歸系數(shù)均有顯著性時(shí)，應(yīng)將回歸標(biāo)準(zhǔn)物最小的方程判定為最優(yōu)方程。①若企業(yè)聲稱數(shù)據(jù)應(yīng)符合線性（直線回歸方程），且二次方程的回歸系數(shù)b2，或三次方程的回歸系數(shù)b2或b3無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，則試劑盒線性符合相應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的要求；若二次方程的回歸系數(shù)b2，或三次方程的回歸系數(shù)b2或b3有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，則需要比較各樣品下最優(yōu)方程與直線回歸方程待測物濃度預(yù)測值的差值。若各樣品下濃度預(yù)測值的差值均小于事先設(shè)定的允許誤差，則仍可以認(rèn)為數(shù)據(jù)符合直線回歸方程，判為線性；若存在個(gè)別濃度水平的差值大于事先設(shè)定的允許誤差，且濃度水平分布于線性范圍兩端，則需剔除這些濃度點(diǎn)，縮小線性范圍，再次擬合回歸方程，重新進(jìn)行評價(jià)。重新評價(jià)后，若數(shù)據(jù)仍不符合直線方程，則該試劑盒數(shù)據(jù)不符合評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)壓迫器（非線性）。②若企業(yè)聲稱數(shù)據(jù)應(yīng)符合非直線回歸方程，且數(shù)據(jù)擬合顯示二次方程的回歸系數(shù)b2，或三次方程的回歸系數(shù)b2或b3有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，則可認(rèn)為試劑盒線性范圍符合相應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的要求，否則可以認(rèn)為不符合標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)要求。③由于在不同的線性范圍區(qū)間，測量誤差可為一個(gè)非恒定的值按比例變動(dòng)，這時(shí)允許誤差用百分比表示，上述某濃度水平下，最優(yōu)方程與直線回歸方程濃度預(yù)測值的差值需除以該水平的試劑測量值的均值。允許誤差應(yīng)符合企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)要求，一般為5%或不差過該項(xiàng)目臨床允許總誤差的1/4。 精密度分析：按下面公式計(jì)算精密度：精密度計(jì)算公式 。其中，ri為樣本內(nèi)i水平的濃度平均值，rij為樣本的濃度值，L為樣本數(shù)，R為重復(fù)檢測次數(shù)。精密度可用絕對偏差或相對相對偏差表示。當(dāng)為相對偏差時(shí)，SDr為CVr，式中ri為1，rij為樣本ij的濃度值比i水平濃度均值的百分比。和線性回歸分析類似，精密度分析中，也需要預(yù)先設(shè)定一個(gè)可接受限值，當(dāng)SDr為CVr超過設(shè)定限值時(shí)，不能繼續(xù)進(jìn)行線性評價(jià)，需要找到可能引起精密度差的原因，重新實(shí)驗(yàn)后再進(jìn)行線性評價(jià)。和允許誤差的事先設(shè)定值一樣，精密度SDr或CVr應(yīng)符合企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)要求，而且是不同檢測項(xiàng)目和濃度區(qū)間依賴的。一般CVr設(shè)定為5%，但在高濃度檢測區(qū)間，可為10%，甚至更高。 體外診斷試劑原料的線性范圍評估，也可以參考上述方法。 |
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