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藥品的“有條件批準(zhǔn)”，仍問題多多 已有17人參與
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藥品的“有條件批準(zhǔn)”，仍問題多多 中國效仿歐美，也開始正式實(shí)行藥品的“附條件批準(zhǔn)”（亦稱“有條件批準(zhǔn)”）。但此種宣稱能讓危、重癥患者盡早用上救命藥的制度，似乎并非看上去那么貼心 …… 它山之石，可以攻玉？ 一種新藥在獲批上市之前，一般要經(jīng)歷短則數(shù)月、長則數(shù)年的I、II、III期臨床試驗(yàn)。完成I、II、III期臨床試驗(yàn)之后，廠家要提交相應(yīng)的試驗(yàn)資料到監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以謀求上市許可。這種制度設(shè)計(jì)，確保一種藥物大范圍用于人體之前，通過了臨床療效和安全性的嚴(yán)格考察，但它常常使得某些危、重癥患者在望眼欲穿中等不到藥物獲批上市即已離世，喪失了治療機(jī)會。 鑒于此，美國于1992年發(fā)布關(guān)于藥物“加速批準(zhǔn)”（Accelerated Approval）的法規(guī)，歐盟則于2006年建立有關(guān)藥物“有條件上市許可”（Conditional Marketing Authorization）的制度（為行文方便，以下統(tǒng)稱為“有條件批準(zhǔn)”）。這兩種制度均規(guī)定，如果一種藥物是用于危、重且尚無有效治療手段的疾病， 則該藥物的審評審批可以基于比較初步的臨床試驗(yàn)資料，而不必等到常規(guī)的I、II、III期臨床試驗(yàn)全部完成。這旨在讓一些危、重癥患者能盡早用到可能的救命藥。 但“有條件批準(zhǔn)”意味著相關(guān)藥物的臨床療效和安全性尚未得到充分驗(yàn)證，所以廠家還會被要求，“有條件批準(zhǔn)”的藥物獲批上市以后，要繼續(xù)完成上市后臨床試驗(yàn)（post-marketing clinical trial），并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提交這些臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料，以便監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠適時(shí)判定，是最終撤銷這種“有條件批準(zhǔn)”，還是將其轉(zhuǎn)正為完全批準(zhǔn)（Complete Approval）。 這種監(jiān)管“創(chuàng)新”雖然贏得了產(chǎn)業(yè)界和一些患者群體的贊譽(yù)，但近些年也受到一些批評。有歐美學(xué)者就指出，“有條件批準(zhǔn)”的藥物，獲批時(shí)采用的臨床評價(jià)指標(biāo)，往往說服力不夠。比如一些抗癌藥物獲得“有條件批準(zhǔn)”時(shí)，采用的臨床評價(jià)指標(biāo)是無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS，簡言之，就是患者接受治療后腫瘤保持不進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的時(shí)長），而不是總生存期(Overall Survival，簡言之，就是患者開始接受治療至患者死亡的時(shí)長）。舉例來說，如果兩名患者分別接受某種新型藥物與常規(guī)藥物治療，接受新藥者的腫瘤一直保持大小不變甚至有所縮小，直到用藥第100天以后腫瘤開始加速生長并在第200天時(shí)導(dǎo)致患者死亡（原因可能是腫瘤產(chǎn)生了耐藥性，或新藥的副作用太過嚴(yán)重），而接受常規(guī)治療者的腫瘤一直緩慢長大，并也在用藥第200天時(shí)導(dǎo)致患者死亡。那么如果在用藥第100天時(shí)來分析這2名患者的數(shù)據(jù)，就會顯得新藥比常規(guī)藥物要好很多，而其實(shí)，患者都會在200天時(shí)死亡。而患者甘愿冒著一定風(fēng)險(xiǎn)、支付著昂貴的價(jià)格，使用這些臨床療效和安全性尚未得到充分證明的新型藥物，其最根本的心理預(yù)期就是希望能延長生存期，而不是這前100天的空歡喜。 此外，這些藥物上市以后，有些廠家會有意或無意地拖延提交監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的上市后臨床試驗(yàn)資料，使得這些“有條件批準(zhǔn)”長期既得不到轉(zhuǎn)正又得不到撤銷而繼續(xù)留在市場上。這些藥物通常都價(jià)格昂貴，長期使用這些臨床療效和安全性沒有得到充分證明的藥物，對醫(yī)療資源的巨大消耗（無論是由個(gè)人還是社會負(fù)擔(dān)）也很讓人難以接受。 無法可依？ 就是在這樣的情境下，中國于2020年1月22日，將藥品的“附條件批準(zhǔn)”正式寫入了新版的《藥品注冊管理辦法》。 但其實(shí)在此之前很長一段時(shí)間內(nèi)，雖然**相關(guān)部門并沒有頒布法規(guī)來規(guī)定“附條件批準(zhǔn)”或“有條件批準(zhǔn)”的申請、批準(zhǔn)、撤銷和轉(zhuǎn)正，國家藥監(jiān)局仍然以“有條件批準(zhǔn)”的名義批準(zhǔn)了一些新藥上市，例如，國家藥監(jiān)局于2014年12月根據(jù)一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)“有條件批準(zhǔn)”了國產(chǎn)原創(chuàng)新藥“西達(dá)本胺”。在西達(dá)本胺的技術(shù)審評報(bào)告里，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)要求廠家在獲得“有條件批準(zhǔn)”后，繼續(xù)完成上市后研究，以確證該藥的臨床療效和安全性。在隨后的5年時(shí)間里，西達(dá)本胺治療了近萬名淋巴瘤患者，銷售額累計(jì)超過5億元，但藥監(jiān)局從未發(fā)布撤銷或轉(zhuǎn)正該“有條件批準(zhǔn)”的公告，公眾只能繼續(xù)好奇，該藥的臨床療效和安全性，到底有沒有得到最終確證。 這種看似“無章可循”的藥品審批行為，引起行業(yè)內(nèi)人士詬病的同時(shí)，卻為一些藥物提供了“機(jī)會”。2018年4月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”的國產(chǎn)新藥。這一審批在行業(yè)內(nèi)引起了激烈的批評。原因之一是廠家在申報(bào)注冊該藥時(shí)，本來選定的適應(yīng)癥是腫瘤，即把此藥用于腫瘤患者的治療，藥監(jiān)局發(fā)放的臨床試驗(yàn)批件中載明的適應(yīng)癥也是腫瘤，但在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的過程中，廠家未經(jīng)藥監(jiān)局事先許可，就將適應(yīng)癥修改為了乙型肝炎。這是明顯違反藥品注冊法規(guī)和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice）原則的。但藥監(jiān)部門隨后發(fā)布的《重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液申請上市技術(shù)審評報(bào)告》卻讓業(yè)界大跌眼鏡----藥監(jiān)局舉行了多輪會議反復(fù)研討，藥品審評中心還咨詢了外部專家甚至多次咨詢律師，而得出的結(jié)論竟是建議“有條件批準(zhǔn)”這項(xiàng)申請。但其時(shí)，藥監(jiān)部門并沒有頒布過有關(guān)藥品“有條件批準(zhǔn)”的法規(guī)，也沒有說明對這樣明顯違反藥品注冊法規(guī)的申請給予“有條件批準(zhǔn)”的法律依據(jù)是什么。最終，廠家向全球隆重直播了這一新型乙肝治療藥物的上市會。 理中客，非不為，實(shí)不能？ 如果仔細(xì)研究近些年獲得“有條件批準(zhǔn)”的藥物，常能發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同點(diǎn)----它們中有很多都是“國家科技重大專項(xiàng)重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”（簡稱“重大新藥創(chuàng)制”）資助的項(xiàng)目。 “重大新藥創(chuàng)制”領(lǐng)導(dǎo)小組成員包括科技部、發(fā)改委、衛(wèi)健委（衛(wèi)生部）和國家藥監(jiān)局等十幾個(gè)政府部門。這其中，藥監(jiān)部門的角色比較微妙。一方面，它參與決定哪些新藥項(xiàng)目能獲得“重大新藥創(chuàng)制”的資助；另一方面，它又是審批這些受資助項(xiàng)目能否成功通過藥品注冊既而上市銷售的主要政府部門。“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)從2008年啟動，截至2019年初，共立項(xiàng)1900余項(xiàng)，中央財(cái)政累計(jì)投入近200億元，引導(dǎo)地方財(cái)政、企業(yè)等其他來源的資金投入近2000億元。所以各級相關(guān)政府部門不免將“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目能否獲批上市作為一項(xiàng)重大政績來看待（上文提到的“西達(dá)本胺”和“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”在獲批上市后，即都作為“重大新藥創(chuàng)制”的重大政績出現(xiàn)在了政府部門的網(wǎng)站新聞里）。 在這樣的情境下，公眾有理由擔(dān)心，藥監(jiān)部門會不會在各種因素影響下，模糊甚至降低藥品審評審批的標(biāo)準(zhǔn)。比如上文提到的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”，國家藥監(jiān)局藥品審評中心就在審評過程中還收到了“重大新藥創(chuàng)制”實(shí)施管理辦公室商請加快審評的函，而后該項(xiàng)目就被納入了特殊審評程序。 制藥行業(yè)素以新藥研發(fā)失敗率高而聞名，但中國的“重大新藥創(chuàng)制”資助項(xiàng)目，十多年來，成功上市的新聞頻頻見諸報(bào)端，卻幾乎看不到失敗的案例報(bào)道。截至2019年7月，“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)累計(jì)有139個(gè)品種獲得了新藥證書。但因?yàn)闆]有官方的統(tǒng)計(jì)報(bào)告，公眾無從得知，這其中有多少是“有條件批準(zhǔn)”的，更無從得知，藥監(jiān)部門對哪些“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目說了“NO”。 影響藥監(jiān)部門獨(dú)立性的，除了相關(guān)制度法規(guī)的缺陷，藥監(jiān)部門與產(chǎn)業(yè)界之間的“防火墻”似乎也建得不夠牢固。稍加研究上文提到的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”相關(guān)的論文發(fā)表，便會帶出一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)。在中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫維普中，截至2021年1月26日，可以發(fā)現(xiàn)有87篇學(xué)術(shù)論文得到了“重大新藥創(chuàng)制”下編號為2012ZX09304010的基金資助，而這些論文的第一作者，有84篇都是來自“中國食品藥品檢定研究院”（乃國家藥監(jiān)局直屬單位），沒有一篇的作者是來自該產(chǎn)品的申報(bào)廠家。但當(dāng)檢索英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫PubMed時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，在該藥的上市申請程序開始數(shù)月后，一篇英文學(xué)術(shù)論文（PMID: 24467885）發(fā)表在了國際學(xué)術(shù)期刊上。該論文同樣受到了2012ZX09304010的資助，作者是“中國食品藥品檢定研究院”的7名工作人員（含第一作者和通訊作者）和該廠家的1名員工。論文中寫明，來自中國食品藥品檢定研究院的幾位作者主要負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫等工作，而來自廠家的那位作者也參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果分析和解釋等工作。論文結(jié)尾處還感謝了廠家提供的支持。因?yàn)橹袊称匪幤窓z定研究院在藥品注冊審評過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的職能（如藥品的檢驗(yàn)檢測、質(zhì)量分析、標(biāo)準(zhǔn)制定、技術(shù)復(fù)核等工作），所以監(jiān)管者與被監(jiān)管者在該藥的注冊申請還在進(jìn)行中的時(shí)候展開這樣的合作，難免讓人疑惑，監(jiān)管者在審評審批過程中，是如何保持中立、客觀、公平、公正的。 2019年11月2日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“甘露特鈉膠囊”的國產(chǎn)新藥，用于治療阿爾茨海默�。ㄋ追Q老年癡呆）。這種藥物據(jù)報(bào)道經(jīng)過了二十多年的研發(fā)，填補(bǔ)了全球這一領(lǐng)域17年來無新藥上市的空白。中國郵政還專門為此發(fā)布了一枚紀(jì)念郵票。但這又是一個(gè)“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目，而且又是一項(xiàng)“有條件批準(zhǔn)”。該項(xiàng)批準(zhǔn)甫一公布，立刻遭到行業(yè)內(nèi)的廣泛質(zhì)疑，連現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅都公開發(fā)文質(zhì)疑此藥，原因是公開的資料提示，該藥的臨床療效難以令人信服。 凡此種種，讓人不禁一次次發(fā)問：我們的藥監(jiān)部門在藥品監(jiān)管中，到底能不能扮演好“理中客”的角色，這種“先批準(zhǔn)后驗(yàn)證”的藥品監(jiān)管手段，是否真的適合中國？畢竟，這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物終歸也是要用到患者身上的。 還有什么不知道？ 抗PD-1的單克隆抗體藥物（簡稱抗PD-1）目前是全世界關(guān)注的熱點(diǎn)抗腫瘤藥物。2018年底到2019年上半年，中國國家藥監(jiān)局“有條件批準(zhǔn)”了3個(gè)中國廠家原創(chuàng)的抗PD-1，將當(dāng)時(shí)全世界抗PD-1藥物的總數(shù)增加到了6個(gè)（另外3個(gè)分別由世界制藥巨頭BMS、默沙東和賽諾菲開發(fā)）。當(dāng)?shù)谝粡垏a(chǎn)抗PD-1的臨床處方在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開出時(shí)，這張?zhí)幏降恼掌查g傳遍國內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)。一時(shí)間無數(shù)人在討論著這是怎樣一種“創(chuàng)新”、“突破”、“救命藥”，但很少有人注意到，這3個(gè)國產(chǎn)抗PD-1，國家藥監(jiān)局當(dāng)時(shí)發(fā)放的都是“有條件批準(zhǔn)”，即根據(jù)比較初步的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)給予的批準(zhǔn)，當(dāng)時(shí)還不能判定其是否可以延長患者的生存期，其安全性也尚未得到充分的臨床確證，尚需進(jìn)行上市后更大規(guī)模的確證性臨床試驗(yàn)。但大眾媒體幾乎沒有人報(bào)道這些。 公眾不理解什么是“有條件批準(zhǔn)”，而大眾媒體上又盡是這些價(jià)格昂貴的抗腫瘤藥是如何地有“創(chuàng)新性”、“突破性”的報(bào)道，這引著社會輿論一再要求，國家醫(yī)保目錄應(yīng)該收入這些藥物，以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但反對的聲音則認(rèn)為，這些藥物的臨床療效和安全性還沒有得到確證，在社會保障資金緊張、“延遲退休”都已經(jīng)箭在弦上的大背景下，急于讓醫(yī)保資金為這些價(jià)格昂貴的藥物買單，實(shí)在讓人難以接受。此外，像2002年在中國上市的曲妥珠單抗（抗癌藥）、2010年在中國上市的阿達(dá)木單抗（治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，一種致殘率很高的疾病），都是正常批準(zhǔn)的藥物，臨床療效和安全性都已經(jīng)得到充分的確證，并且都已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)臨床使用很多年，中國的醫(yī)生和患者團(tuán)體也一直在呼吁，但這兩種藥物卻遲遲未能進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，患者使用這些藥物不得不自掏腰包，直到2017年（曲妥珠單抗）和2019年（阿達(dá)木單抗）二者才被收入國家醫(yī)保目錄。反觀上市還不到2年、僅在中國銷售、且是“有條件批準(zhǔn)”的3種國產(chǎn)抗PD-1，已經(jīng)于2020年年底全部進(jìn)入了國家醫(yī)保目錄。就連上文提到的、倍受爭議的“重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液”也進(jìn)入了最新版的國家醫(yī)保目錄。但公眾卻無從得知，是怎樣的測算和考量，讓這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物在對有限醫(yī)保資源的緊張爭奪中迅速搶占了如此有利的位置。 雖然“附條件批準(zhǔn)”已被寫入新版《藥品注冊管理辦法》，并且已經(jīng)有澤布替尼、阿美替尼和尼拉帕利等藥物被授予了“附條件批準(zhǔn)”（是的，這幾種藥物也都是“重大新藥創(chuàng)制”資助項(xiàng)目，也都進(jìn)入了2020版國家醫(yī)保目錄），但以往遭受到的種種詬病和質(zhì)疑仍表明，僅僅在藥品注冊法規(guī)里增加一節(jié)籠統(tǒng)的描述是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。中國的藥監(jiān)、醫(yī)保等相關(guān)政府部門，甚至醫(yī)療界和大眾傳媒，都還需要付出更多努力，才能讓這項(xiàng)制度“創(chuàng)新”，得償所愿，造福于民。 如果有一天，國內(nèi)新聞報(bào)道里能見到，某某獲得“有條件批準(zhǔn)”的新藥，經(jīng)過上市后臨床研究，臨床療效和安全性未能得到確證，所以被藥監(jiān)部門撤銷了“有條件批準(zhǔn)”，那屆時(shí)還留在市場上的“有條件批準(zhǔn)”們，才顯得更加貨真價(jià)實(shí)、令人放心吧？ |
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[考研] 264求調(diào)劑 +4 | 巴拉巴拉根556 2026-02-28 | 4/200 |
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[考研] 272求調(diào)劑 +6 | 田智友 2026-02-28 | 6/300 |
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