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englishood

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[交流] 藥品的“有條件批準(zhǔn)”,仍問題多多 已有17人參與

藥品的“有條件批準(zhǔn)”,仍問題多多

中國效仿歐美,也開始正式實行藥品的“附條件批準(zhǔn)”(亦稱“有條件批準(zhǔn)”)。但此種宣稱能讓危、重癥患者盡早用上救命藥的制度,似乎并非看上去那么貼心 ……

它山之石,可以攻玉?

一種新藥在獲批上市之前,一般要經(jīng)歷短則數(shù)月、長則數(shù)年的I、II、III期臨床試驗。完成I、II、III期臨床試驗之后,廠家要提交相應(yīng)的試驗資料到監(jiān)管機構(gòu),以謀求上市許可。這種制度設(shè)計,確保一種藥物大范圍用于人體之前,通過了臨床療效和安全性的嚴格考察,但它常常使得某些危、重癥患者在望眼欲穿中等不到藥物獲批上市即已離世,喪失了治療機會。


鑒于此,美國于1992年發(fā)布關(guān)于藥物“加速批準(zhǔn)”(Accelerated Approval)的法規(guī),歐盟則于2006年建立有關(guān)藥物“有條件上市許可”(Conditional Marketing Authorization)的制度(為行文方便,以下統(tǒng)稱為“有條件批準(zhǔn)”)。這兩種制度均規(guī)定,如果一種藥物是用于危、重且尚無有效治療手段的疾病, 則該藥物的審評審批可以基于比較初步的臨床試驗資料,而不必等到常規(guī)的I、II、III期臨床試驗全部完成。這旨在讓一些危、重癥患者能盡早用到可能的救命藥。


但“有條件批準(zhǔn)”意味著相關(guān)藥物的臨床療效和安全性尚未得到充分驗證,所以廠家還會被要求,“有條件批準(zhǔn)”的藥物獲批上市以后,要繼續(xù)完成上市后臨床試驗(post-marketing clinical trial),并在規(guī)定時間內(nèi)提交這些臨床試驗的相關(guān)資料,以便監(jiān)管機構(gòu)能夠適時判定,是最終撤銷這種“有條件批準(zhǔn)”,還是將其轉(zhuǎn)正為完全批準(zhǔn)(Complete Approval)。


這種監(jiān)管“創(chuàng)新”雖然贏得了產(chǎn)業(yè)界和一些患者群體的贊譽,但近些年也受到一些批評。有歐美學(xué)者就指出,“有條件批準(zhǔn)”的藥物,獲批時采用的臨床評價指標(biāo),往往說服力不夠。比如一些抗癌藥物獲得“有條件批準(zhǔn)”時,采用的臨床評價指標(biāo)是無進展生存期(Progression Free Survival,PFS,簡言之,就是患者接受治療后腫瘤保持不進展?fàn)顟B(tài)的時長),而不是總生存期(Overall Survival,簡言之,就是患者開始接受治療至患者死亡的時長)。舉例來說,如果兩名患者分別接受某種新型藥物與常規(guī)藥物治療,接受新藥者的腫瘤一直保持大小不變甚至有所縮小,直到用藥第100天以后腫瘤開始加速生長并在第200天時導(dǎo)致患者死亡(原因可能是腫瘤產(chǎn)生了耐藥性,或新藥的副作用太過嚴重),而接受常規(guī)治療者的腫瘤一直緩慢長大,并也在用藥第200天時導(dǎo)致患者死亡。那么如果在用藥第100天時來分析這2名患者的數(shù)據(jù),就會顯得新藥比常規(guī)藥物要好很多,而其實,患者都會在200天時死亡。而患者甘愿冒著一定風(fēng)險、支付著昂貴的價格,使用這些臨床療效和安全性尚未得到充分證明的新型藥物,其最根本的心理預(yù)期就是希望能延長生存期,而不是這前100天的空歡喜。


此外,這些藥物上市以后,有些廠家會有意或無意地拖延提交監(jiān)管機構(gòu)要求的上市后臨床試驗資料,使得這些“有條件批準(zhǔn)”長期既得不到轉(zhuǎn)正又得不到撤銷而繼續(xù)留在市場上。這些藥物通常都價格昂貴,長期使用這些臨床療效和安全性沒有得到充分證明的藥物,對醫(yī)療資源的巨大消耗(無論是由個人還是社會負擔(dān))也很讓人難以接受。


無法可依?

就是在這樣的情境下,中國于2020年1月22日,將藥品的“附條件批準(zhǔn)”正式寫入了新版的《藥品注冊管理辦法》。


但其實在此之前很長一段時間內(nèi),雖然**相關(guān)部門并沒有頒布法規(guī)來規(guī)定“附條件批準(zhǔn)”或“有條件批準(zhǔn)”的申請、批準(zhǔn)、撤銷和轉(zhuǎn)正,國家藥監(jiān)局仍然以“有條件批準(zhǔn)”的名義批準(zhǔn)了一些新藥上市,例如,國家藥監(jiān)局于2014年12月根據(jù)一項II期臨床試驗“有條件批準(zhǔn)”了國產(chǎn)原創(chuàng)新藥“西達本胺”。在西達本胺的技術(shù)審評報告里,藥監(jiān)機構(gòu)要求廠家在獲得“有條件批準(zhǔn)”后,繼續(xù)完成上市后研究,以確證該藥的臨床療效和安全性。在隨后的5年時間里,西達本胺治療了近萬名淋巴瘤患者,銷售額累計超過5億元,但藥監(jiān)局從未發(fā)布撤銷或轉(zhuǎn)正該“有條件批準(zhǔn)”的公告,公眾只能繼續(xù)好奇,該藥的臨床療效和安全性,到底有沒有得到最終確證。


這種看似“無章可循”的藥品審批行為,引起行業(yè)內(nèi)人士詬病的同時,卻為一些藥物提供了“機會”。2018年4月,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“重組細胞因子基因衍生蛋白注射液”的國產(chǎn)新藥。這一審批在行業(yè)內(nèi)引起了激烈的批評。原因之一是廠家在申報注冊該藥時,本來選定的適應(yīng)癥是腫瘤,即把此藥用于腫瘤患者的治療,藥監(jiān)局發(fā)放的臨床試驗批件中載明的適應(yīng)癥也是腫瘤,但在進行臨床試驗的過程中,廠家未經(jīng)藥監(jiān)局事先許可,就將適應(yīng)癥修改為了乙型肝炎。這是明顯違反藥品注冊法規(guī)和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice)原則的。但藥監(jiān)部門隨后發(fā)布的《重組細胞因子基因衍生蛋白注射液申請上市技術(shù)審評報告》卻讓業(yè)界大跌眼鏡----藥監(jiān)局舉行了多輪會議反復(fù)研討,藥品審評中心還咨詢了外部專家甚至多次咨詢律師,而得出的結(jié)論竟是建議“有條件批準(zhǔn)”這項申請。但其時,藥監(jiān)部門并沒有頒布過有關(guān)藥品“有條件批準(zhǔn)”的法規(guī),也沒有說明對這樣明顯違反藥品注冊法規(guī)的申請給予“有條件批準(zhǔn)”的法律依據(jù)是什么。最終,廠家向全球隆重直播了這一新型乙肝治療藥物的上市會。


理中客,非不為,實不能?

如果仔細研究近些年獲得“有條件批準(zhǔn)”的藥物,常能發(fā)現(xiàn)一個共同點----它們中有很多都是“國家科技重大專項重大新藥創(chuàng)制專項”(簡稱“重大新藥創(chuàng)制”)資助的項目。


“重大新藥創(chuàng)制”領(lǐng)導(dǎo)小組成員包括科技部、發(fā)改委、衛(wèi)健委(衛(wèi)生部)和國家藥監(jiān)局等十幾個政府部門。這其中,藥監(jiān)部門的角色比較微妙。一方面,它參與決定哪些新藥項目能獲得“重大新藥創(chuàng)制”的資助;另一方面,它又是審批這些受資助項目能否成功通過藥品注冊既而上市銷售的主要政府部門。“重大新藥創(chuàng)制”專項從2008年啟動,截至2019年初,共立項1900余項,中央財政累計投入近200億元,引導(dǎo)地方財政、企業(yè)等其他來源的資金投入近2000億元。所以各級相關(guān)政府部門不免將“重大新藥創(chuàng)制”項目能否獲批上市作為一項重大政績來看待(上文提到的“西達本胺”和“重組細胞因子基因衍生蛋白注射液”在獲批上市后,即都作為“重大新藥創(chuàng)制”的重大政績出現(xiàn)在了政府部門的網(wǎng)站新聞里)。


在這樣的情境下,公眾有理由擔(dān)心,藥監(jiān)部門會不會在各種因素影響下,模糊甚至降低藥品審評審批的標(biāo)準(zhǔn)。比如上文提到的“重組細胞因子基因衍生蛋白注射液”,國家藥監(jiān)局藥品審評中心就在審評過程中還收到了“重大新藥創(chuàng)制”實施管理辦公室商請加快審評的函,而后該項目就被納入了特殊審評程序。


制藥行業(yè)素以新藥研發(fā)失敗率高而聞名,但中國的“重大新藥創(chuàng)制”資助項目,十多年來,成功上市的新聞頻頻見諸報端,卻幾乎看不到失敗的案例報道。截至2019年7月,“重大新藥創(chuàng)制”專項累計有139個品種獲得了新藥證書。但因為沒有官方的統(tǒng)計報告,公眾無從得知,這其中有多少是“有條件批準(zhǔn)”的,更無從得知,藥監(jiān)部門對哪些“重大新藥創(chuàng)制”項目說了“NO”。


影響藥監(jiān)部門獨立性的,除了相關(guān)制度法規(guī)的缺陷,藥監(jiān)部門與產(chǎn)業(yè)界之間的“防火墻”似乎也建得不夠牢固。稍加研究上文提到的“重組細胞因子基因衍生蛋白注射液”相關(guān)的論文發(fā)表,便會帶出一個有趣的發(fā)現(xiàn)。在中文文獻數(shù)據(jù)庫維普中,截至2021年1月26日,可以發(fā)現(xiàn)有87篇學(xué)術(shù)論文得到了“重大新藥創(chuàng)制”下編號為2012ZX09304010的基金資助,而這些論文的第一作者,有84篇都是來自“中國食品藥品檢定研究院”(乃國家藥監(jiān)局直屬單位),沒有一篇的作者是來自該產(chǎn)品的申報廠家。但當(dāng)檢索英文文獻數(shù)據(jù)庫PubMed時,可以發(fā)現(xiàn),在該藥的上市申請程序開始數(shù)月后,一篇英文學(xué)術(shù)論文(PMID: 24467885)發(fā)表在了國際學(xué)術(shù)期刊上。該論文同樣受到了2012ZX09304010的資助,作者是“中國食品藥品檢定研究院”的7名工作人員(含第一作者和通訊作者)和該廠家的1名員工。論文中寫明,來自中國食品藥品檢定研究院的幾位作者主要負責(zé)實驗設(shè)計和執(zhí)行、數(shù)據(jù)分析、論文撰寫等工作,而來自廠家的那位作者也參與了實驗設(shè)計、結(jié)果分析和解釋等工作。論文結(jié)尾處還感謝了廠家提供的支持。因為中國食品藥品檢定研究院在藥品注冊審評過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的職能(如藥品的檢驗檢測、質(zhì)量分析、標(biāo)準(zhǔn)制定、技術(shù)復(fù)核等工作),所以監(jiān)管者與被監(jiān)管者在該藥的注冊申請還在進行中的時候展開這樣的合作,難免讓人疑惑,監(jiān)管者在審評審批過程中,是如何保持中立、客觀、公平、公正的。


2019年11月2日,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了一種名為“甘露特鈉膠囊”的國產(chǎn)新藥,用于治療阿爾茨海默。ㄋ追Q老年癡呆)。這種藥物據(jù)報道經(jīng)過了二十多年的研發(fā),填補了全球這一領(lǐng)域17年來無新藥上市的空白。中國郵政還專門為此發(fā)布了一枚紀念郵票。但這又是一個“重大新藥創(chuàng)制”項目,而且又是一項“有條件批準(zhǔn)”。該項批準(zhǔn)甫一公布,立刻遭到行業(yè)內(nèi)的廣泛質(zhì)疑,連現(xiàn)任首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅都公開發(fā)文質(zhì)疑此藥,原因是公開的資料提示,該藥的臨床療效難以令人信服。


凡此種種,讓人不禁一次次發(fā)問:我們的藥監(jiān)部門在藥品監(jiān)管中,到底能不能扮演好“理中客”的角色,這種“先批準(zhǔn)后驗證”的藥品監(jiān)管手段,是否真的適合中國?畢竟,這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物終歸也是要用到患者身上的。


還有什么不知道?

抗PD-1的單克隆抗體藥物(簡稱抗PD-1)目前是全世界關(guān)注的熱點抗腫瘤藥物。2018年底到2019年上半年,中國國家藥監(jiān)局“有條件批準(zhǔn)”了3個中國廠家原創(chuàng)的抗PD-1,將當(dāng)時全世界抗PD-1藥物的總數(shù)增加到了6個(另外3個分別由世界制藥巨頭BMS、默沙東和賽諾菲開發(fā))。當(dāng)?shù)谝粡垏a(chǎn)抗PD-1的臨床處方在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院開出時,這張?zhí)幏降恼掌查g傳遍國內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)。一時間無數(shù)人在討論著這是怎樣一種“創(chuàng)新”、“突破”、“救命藥”,但很少有人注意到,這3個國產(chǎn)抗PD-1,國家藥監(jiān)局當(dāng)時發(fā)放的都是“有條件批準(zhǔn)”,即根據(jù)比較初步的臨床試驗數(shù)據(jù)給予的批準(zhǔn),當(dāng)時還不能判定其是否可以延長患者的生存期,其安全性也尚未得到充分的臨床確證,尚需進行上市后更大規(guī)模的確證性臨床試驗。但大眾媒體幾乎沒有人報道這些。


公眾不理解什么是“有條件批準(zhǔn)”,而大眾媒體上又盡是這些價格昂貴的抗腫瘤藥是如何地有“創(chuàng)新性”、“突破性”的報道,這引著社會輿論一再要求,國家醫(yī)保目錄應(yīng)該收入這些藥物,以減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。但反對的聲音則認為,這些藥物的臨床療效和安全性還沒有得到確證,在社會保障資金緊張、“延遲退休”都已經(jīng)箭在弦上的大背景下,急于讓醫(yī)保資金為這些價格昂貴的藥物買單,實在讓人難以接受。此外,像2002年在中國上市的曲妥珠單抗(抗癌藥)、2010年在中國上市的阿達木單抗(治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,一種致殘率很高的疾。,都是正常批準(zhǔn)的藥物,臨床療效和安全性都已經(jīng)得到充分的確證,并且都已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)臨床使用很多年,中國的醫(yī)生和患者團體也一直在呼吁,但這兩種藥物卻遲遲未能進入國家醫(yī)保目錄,患者使用這些藥物不得不自掏腰包,直到2017年(曲妥珠單抗)和2019年(阿達木單抗)二者才被收入國家醫(yī)保目錄。反觀上市還不到2年、僅在中國銷售、且是“有條件批準(zhǔn)”的3種國產(chǎn)抗PD-1,已經(jīng)于2020年年底全部進入了國家醫(yī)保目錄。就連上文提到的、倍受爭議的“重組細胞因子基因衍生蛋白注射液”也進入了最新版的國家醫(yī)保目錄。但公眾卻無從得知,是怎樣的測算和考量,讓這些“有條件批準(zhǔn)”的藥物在對有限醫(yī)保資源的緊張爭奪中迅速搶占了如此有利的位置。


雖然“附條件批準(zhǔn)”已被寫入新版《藥品注冊管理辦法》,并且已經(jīng)有澤布替尼、阿美替尼和尼拉帕利等藥物被授予了“附條件批準(zhǔn)”(是的,這幾種藥物也都是“重大新藥創(chuàng)制”資助項目,也都進入了2020版國家醫(yī)保目錄),但以往遭受到的種種詬病和質(zhì)疑仍表明,僅僅在藥品注冊法規(guī)里增加一節(jié)籠統(tǒng)的描述是遠遠不夠的。中國的藥監(jiān)、醫(yī)保等相關(guān)政府部門,甚至醫(yī)療界和大眾傳媒,都還需要付出更多努力,才能讓這項制度“創(chuàng)新”,得償所愿,造福于民。


如果有一天,國內(nèi)新聞報道里能見到,某某獲得“有條件批準(zhǔn)”的新藥,經(jīng)過上市后臨床研究,臨床療效和安全性未能得到確證,所以被藥監(jiān)部門撤銷了“有條件批準(zhǔn)”,那屆時還留在市場上的“有條件批準(zhǔn)”們,才顯得更加貨真價實、令人放心吧?
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owlmac

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2樓2021-03-16 15:50:37
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天王2

木蟲 (正式寫手)


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englishood

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近日,國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)上海艾力斯醫(yī)藥科技股份有限公司申報的1類創(chuàng)新藥甲磺酸伏美替尼片(商品名:艾弗沙)上市。


2月4日,中國國家藥品監(jiān)督管理局(nmpa)附條件批準(zhǔn)吉瑞替尼用于治療采用經(jīng)充分驗證的檢測方法檢測到攜帶fms樣酪氨酸激酶3(flt3)突變的復(fù)發(fā)性(疾病復(fù)發(fā))或難治性(治療耐藥)急性髓系白血。╝ml)成人患者。


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fengmo4668

至尊木蟲 (正式寫手)

空空族老鬼


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等到哪一天,藥廠就是藥廠, 藥監(jiān)就是藥監(jiān),沒有你中有我,我中有你,藥物才能會讓民眾放心。
但出十指朝天怒,不教少年空白頭!
14樓2021-07-05 11:15:01
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好!
3樓2021-03-18 11:25:08
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gwmgyp

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搬磚將

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摸著石頭過河,看看再說吧

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gwmgyp
4樓2021-03-20 07:01:49
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englishood

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5樓2021-03-22 10:59:31
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englishood

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從某種程度上說,使用“有條件批準(zhǔn)”藥物的那些惡性腫瘤患者,是在自付著昂貴的價格,為全社會試藥。
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8樓2021-03-23 09:47:07
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天涯不歸路

版主 (著名寫手)

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特殊條件下,一些治療急缺的藥物,一般才會附條件上市。處方藥的廣告都不可以暴露在公眾面前,所以這個附條件是不是也認為太專業(yè)了,所以和廣告一樣,只對醫(yī)務(wù)人員公開? 不太懂是基于什么考慮。
像新冠疫苗,就是屬于附條件上市的。中國臨床短時間不能做完了。國外的臨床數(shù)據(jù)只能參考,所以為了早一天大家使用,所以附條件上市了。
為了明天而努力
9樓2021-03-23 16:39:44
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englishood

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據(jù)國家藥監(jiān)局3月24日消息,近日,國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)Blueprint Medicines Corporation申報的1類創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊(商品名:普吉華)上市。
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10樓2021-03-24 16:19:19
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