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happycat19新蟲 (初入文壇)
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淺析血腦屏障模型在神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)上的作用
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合理的藥物設(shè)計(jì)需要關(guān)注藥物代謝途徑及相關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體，在藥物設(shè)計(jì)以及新藥開發(fā)早期就開展體外ADME和體內(nèi)ADME研究，對(duì)于新藥研發(fā)成功率的提高、新藥開發(fā)成本的成本和安全有效的治療藥物的獲得至關(guān)重要。合理的體外模型的設(shè)計(jì)如血腦屏障模型和不斷發(fā)展的自動(dòng)化技術(shù)的開展，為體外MADE研究提供了大量的相關(guān)數(shù)據(jù)。 由致密的內(nèi)皮細(xì)胞排列而成的的血腦屏障，對(duì)于保護(hù)大腦非常重要，也是進(jìn)入大腦的最后一道屏障。血腦屏障可以讓血液中大腦所需要的氧氣和養(yǎng)分通過，而把細(xì)菌、病毒、有毒物質(zhì)和代謝廢物阻擋在外。但是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)來說，因?yàn)榻^大多數(shù)藥物分子都被血腦屏障阻擋在外了，進(jìn)不到大腦中去，難以發(fā)揮作用，所以需要突破這一屏障。 由于血腦屏障功能障礙是如神經(jīng)退行性疾病，中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷，以及炎癥的感染過程和疼痛。疾病狀態(tài)的血腦屏障建�？梢詭椭龀鲫P(guān)于潛在藥物候選腦攝入的預(yù)測(cè)。為了評(píng)估藥物穿透血腦屏障的能力,出現(xiàn)了各種體外血腦屏障模型,如細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)和動(dòng)態(tài)模型;通過血腦屏障模型可以評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物效應(yīng)。進(jìn)行體外ADME研究，構(gòu)建人的血腦屏障的模型進(jìn)行研究，有助于減少藥物開發(fā)的費(fèi)用和臨床研究的失敗。美迪西在藥代動(dòng)力學(xué)方面有豐富廣泛的經(jīng)驗(yàn)，為客戶提供從所有小分子到大分子（蛋白質(zhì)和抗體）的高質(zhì)量藥代動(dòng)力學(xué)服務(wù)，包括體外ADME和體內(nèi)藥代以及生物分析。涉及的動(dòng)物種類有非人靈長(zhǎng)類、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。 有研究者發(fā)現(xiàn)采用原代分離培養(yǎng)Sprague-Dawley(SD)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(As)建立相對(duì)簡(jiǎn)單可靠、重復(fù)性好、接近在體狀態(tài)的體外血腦脊液屏障(blood-CSF barrier)模型[1]。采用原代分離、純化和培養(yǎng)BMECs和As,通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)染色方法鑒定原代培養(yǎng)的細(xì)胞；通過培養(yǎng)在具有特殊質(zhì)材和孔徑的Transwell小室上建立體外血腦脊液屏障實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?Transwell小室模型含有帶有微孔的聚酯膜，將細(xì)胞接種在上室內(nèi)，由于聚酯膜具有通透性，下層培養(yǎng)液中的成分可以影響到上室內(nèi)的細(xì)胞，從而可以研究細(xì)胞的遷移等行為，從而更加充分地模擬體內(nèi)的環(huán)境。 采用倒置顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu),經(jīng)跨內(nèi)皮電阻值(TEER)、4h液面試漏實(shí)驗(yàn)、兩種特征性酶檢測(cè)、熒光素鈉通透性(NaFLU)評(píng)價(jià)模型的屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，該研究者建立的體外血腦脊液屏障模型在形態(tài)學(xué)、電阻和通透性方面具備了血腦脊液屏障的基本特性。 溶血磷脂酸(LPA)是一種生物活性磷脂介質(zhì)，它是在血栓形成初期,由于血小板被激活而產(chǎn)生、釋放，它主要通過四種G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。LPA對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展及正常生理或病理狀態(tài)下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能均有影響，近年發(fā)現(xiàn)LPA可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,并通過血管痙攣、作用于星形細(xì)胞等多種效應(yīng)影響缺血性腦血管病。還有研究者為了探討溶血磷脂酸對(duì)血腦屏障通透性影響及其可能機(jī)制，將體外建立的血腦屏障模型隨機(jī)分為空白對(duì)照組、LPA 組和蛋白激酶 C 抑制劑（Ro31-8220）+LPA 組等進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)LPA 可促使 BBB-TJ 開放,增加血腦屏障通透性,其機(jī)制可能與 PKC-α信號(hào)途徑激活進(jìn)而促使閉合蛋白5表達(dá)下調(diào)以及 F-肌動(dòng)蛋白重組有關(guān)[2]。該研究為探索治療治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物提供了資料。 [1] 建立體外血腦脊液屏障模型方法學(xué)研究[J]. [2] 溶血磷脂酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的作用及與腦血管病的關(guān)系[J]. |
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