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happycat19新蟲 (初入文壇)
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[交流]
淺析血腦屏障模型在神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)上的作用
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合理的藥物設(shè)計需要關(guān)注藥物代謝途徑及相關(guān)的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體，在藥物設(shè)計以及新藥開發(fā)早期就開展體外ADME和體內(nèi)ADME研究，對于新藥研發(fā)成功率的提高、新藥開發(fā)成本的成本和安全有效的治療藥物的獲得至關(guān)重要。合理的體外模型的設(shè)計如血腦屏障模型和不斷發(fā)展的自動化技術(shù)的開展，為體外MADE研究提供了大量的相關(guān)數(shù)據(jù)。 由致密的內(nèi)皮細(xì)胞排列而成的的血腦屏障，對于保護大腦非常重要，也是進(jìn)入大腦的最后一道屏障。血腦屏障可以讓血液中大腦所需要的氧氣和養(yǎng)分通過，而把細(xì)菌、病毒、有毒物質(zhì)和代謝廢物阻擋在外。但是對于神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)來說，因為絕大多數(shù)藥物分子都被血腦屏障阻擋在外了，進(jìn)不到大腦中去，難以發(fā)揮作用，所以需要突破這一屏障。 由于血腦屏障功能障礙是如神經(jīng)退行性疾病，中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷，以及炎癥的感染過程和疼痛。疾病狀態(tài)的血腦屏障建�？梢詭椭龀鲫P(guān)于潛在藥物候選腦攝入的預(yù)測。為了評估藥物穿透血腦屏障的能力,出現(xiàn)了各種體外血腦屏障模型,如細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)和動態(tài)模型;通過血腦屏障模型可以評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物效應(yīng)。進(jìn)行體外ADME研究，構(gòu)建人的血腦屏障的模型進(jìn)行研究，有助于減少藥物開發(fā)的費用和臨床研究的失敗。美迪西在藥代動力學(xué)方面有豐富廣泛的經(jīng)驗，為客戶提供從所有小分子到大分子（蛋白質(zhì)和抗體）的高質(zhì)量藥代動力學(xué)服務(wù)，包括體外ADME和體內(nèi)藥代以及生物分析。涉及的動物種類有非人靈長類、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。 有研究者發(fā)現(xiàn)采用原代分離培養(yǎng)Sprague-Dawley(SD)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(As)建立相對簡單可靠、重復(fù)性好、接近在體狀態(tài)的體外血腦脊液屏障(blood-CSF barrier)模型[1]。采用原代分離、純化和培養(yǎng)BMECs和As,通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)染色方法鑒定原代培養(yǎng)的細(xì)胞；通過培養(yǎng)在具有特殊質(zhì)材和孔徑的Transwell小室上建立體外血腦脊液屏障實驗?zāi)Ｐ汀?Transwell小室模型含有帶有微孔的聚酯膜，將細(xì)胞接種在上室內(nèi)，由于聚酯膜具有通透性，下層培養(yǎng)液中的成分可以影響到上室內(nèi)的細(xì)胞，從而可以研究細(xì)胞的遷移等行為，從而更加充分地模擬體內(nèi)的環(huán)境。 采用倒置顯微鏡觀察細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu),經(jīng)跨內(nèi)皮電阻值(TEER)、4h液面試漏實驗、兩種特征性酶檢測、熒光素鈉通透性(NaFLU)評價模型的屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，該研究者建立的體外血腦脊液屏障模型在形態(tài)學(xué)、電阻和通透性方面具備了血腦脊液屏障的基本特性。 溶血磷脂酸(LPA)是一種生物活性磷脂介質(zhì)，它是在血栓形成初期,由于血小板被激活而產(chǎn)生、釋放，它主要通過四種G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。LPA對神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展及正常生理或病理狀態(tài)下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能均有影響，近年發(fā)現(xiàn)LPA可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,并通過血管痙攣、作用于星形細(xì)胞等多種效應(yīng)影響缺血性腦血管病。還有研究者為了探討溶血磷脂酸對血腦屏障通透性影響及其可能機制，將體外建立的血腦屏障模型隨機分為空白對照組、LPA 組和蛋白激酶 C 抑制劑（Ro31-8220）+LPA 組等進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)LPA 可促使 BBB-TJ 開放,增加血腦屏障通透性,其機制可能與 PKC-α信號途徑激活進(jìn)而促使閉合蛋白5表達(dá)下調(diào)以及 F-肌動蛋白重組有關(guān)[2]。該研究為探索治療治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物提供了資料。 [1] 建立體外血腦脊液屏障模型方法學(xué)研究[J]. [2] 溶血磷脂酸對神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的作用及與腦血管病的關(guān)系[J]. |
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