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remax520鐵桿木蟲 (著名寫手)
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【代謝組學(xué)】代謝組學(xué)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)的整合 已有1人參與
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主要內(nèi)容： 1.多組學(xué)數(shù)據(jù)整合概述 2.主要分析軟件匯總 3.數(shù)據(jù)預(yù)處理的方法 1.多組學(xué)數(shù)據(jù)整合概述 1.1 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的現(xiàn)實意義 在研究疾病和其他性狀或擾動的分子機制時，在一個以上的組學(xué)平臺上進(jìn)行分子分析是一種常見的做法。 意義：多組分平臺數(shù)據(jù)的整合分析為生物系統(tǒng)提供了更全面的分子特征，有可能改進(jìn)疾病分子機制的發(fā)現(xiàn)以及診斷和預(yù)后預(yù)測模型。 目的：整合分析主要是為了更好地確定不同類型的生物分子是如何關(guān)聯(lián)的（例如，代謝數(shù)量性狀位點（mQTL）分析），為了確定與表型或疾病結(jié)局顯著相關(guān)的分子途徑，或者提高預(yù)測性能，例如，在生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)和診斷或預(yù)后應(yīng)用的情況。 如果數(shù)據(jù)集不是從同一個人那里收集的，那么跨組學(xué)數(shù)據(jù)集的整合分析的范圍也是有限的。 2. 分析使用的原材料 2.1 可以參與分析的“材料” 1.軟件：所有可以進(jìn)行統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)可視化的軟件都可以使用（例如，R）。 2.計算資源：原則上，所有分析都可以在功能相當(dāng)強大的臺式計算機上進(jìn)行，盡管建議在某些分析中使用更強大的計算資源，例如計算服務(wù)器。 3.研究設(shè)計：主要考慮匹配樣本研究設(shè)計，在多元分子表型（-omics）平臺上分析來自相同個體的生物樣本。例如，在匹配樣本設(shè)計中，單個血液樣本可以分成兩份，其中一份在代謝平臺上分析，另一份在轉(zhuǎn)錄平臺上分析。然而，匹配樣本設(shè)計可以基于同一生物樣本小份體液，但也可以不一定要基于，例如在同一時間點從同一個人采集的血液樣本和另一組織活檢樣本，即匹配。 4.預(yù)處理。分析中使用的數(shù)據(jù)集需要適用于特定分子分析平臺的標(biāo)準(zhǔn)方法先行進(jìn)行預(yù)處理，包括質(zhì)量控制和排除潛在異常值和/或非典型觀測。 3. 數(shù)據(jù)分析的方法 3.1 mQTL分析：代謝特性的遺傳驅(qū)動因素 描述遺傳變異（通常以單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的形式）與代謝產(chǎn)物豐度之間的統(tǒng)計關(guān)聯(lián)，為理解代謝的遺傳驅(qū)動因素提供了手段。mQTL分析需要來自相同個體的代謝譜數(shù)據(jù)和基因分型數(shù)據(jù)（SNP陣列或DNA測序數(shù)據(jù)）�；谌后w的mQTL研究采用類似于全基因組關(guān)聯(lián)研究的統(tǒng)計方法，不同之處在于表型響應(yīng)變量是代謝豐度。mQTL分析通常是通過全基因組的單變量關(guān)聯(lián)分析進(jìn)行的，通常假設(shè)一個附加的遺傳模型，其遺傳效應(yīng)主要由等位基因的數(shù)量編碼。對于每個代謝物或代謝特征，進(jìn)行全基因組掃描，以測試與遺傳變異的關(guān)聯(lián)。mQTL分析的結(jié)果是關(guān)于影響代謝豐度的候選基因驅(qū)動因素的信息。 3.1.1 mQTL分析過程 1.預(yù)處理和質(zhì)控SNP分析數(shù)據(jù)，去除具有低質(zhì)量位點和具有次等等位基因頻（MAF）的變體； 2.預(yù)處理和質(zhì)控代謝組數(shù)據(jù)（取決于平臺和樣本類型）； 3.對于每一對代謝物—遺傳變異位點： a)擬合一個統(tǒng)計模型來檢驗代謝物-遺傳變異的關(guān)聯(lián)。通常使用線性模型，以代謝特征為響應(yīng)變量，以遺傳變異和相關(guān)協(xié)變量（如性別、年齡、批次）為預(yù)測變量； b)對與遺傳效應(yīng)有關(guān)的模型參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計零假設(shè)檢驗（如Wald檢驗或似然比檢驗），以確定p值 c)保存與每個遺傳變異-代謝物對兒的遺傳效應(yīng)相關(guān)的p值（和相關(guān)參數(shù)估計）。 4.調(diào)整保存的p值向量以進(jìn)行多次測試，例如基于錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）的方法。 5.使用FDR調(diào)整的p值和可接受的FDR水平（通常<0.05）確定哪些mQTL模型具有統(tǒng)計顯著性。 6.對于重要的mQTL模型，對模型執(zhí)行額外的質(zhì)量控制（高杠桿點，檢查殘差分布），以確保沒有異常值或其他非典型觀測影響結(jié)果。 7.以表的形式展示結(jié)果，表中列出了重要的SNP-代謝物對兒，并展示了排名最高的重要模型。典型圖表類型包括曼哈頓圖，對于每個重要的代謝物-SNP對兒，繪制代謝物豐度與主要等位基因數(shù)（通常編碼為0、1或2）的比較。 8.重要mQTL變異的功能解釋可以通過確定變異體是否位于基因的編碼區(qū)來進(jìn)行，這將表明該基因與相關(guān)代謝物之間的功能關(guān)系。如果變異體不位于基因的編碼區(qū)，則可以基于與mQTL變異的基因組距離來確定候選功能基因，在mQTL變異體附近定位的基因?qū)⒈灰暈橹饕δ芎蜻x基因。 3.2 基于代謝途徑的整合分析 代謝途徑分析提供了一種方法來確定特定的分子路徑或生物過程是否與特定的生物擾動相關(guān)，如疾病狀態(tài)。 代謝途徑分析提供了一個將更廣泛的生物學(xué)功能分配給分子層面的機會，并且可以幫助對研究結(jié)果進(jìn)行生物學(xué)解釋。 進(jìn)行代謝途徑分析的兩個最常見的框架是基于過度代表（OR）（或）或基于秩的假設(shè)檢驗。 這里我們采用基于秩的檢驗方法，其中基因集富集分析（GSEA）是在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)背景下進(jìn)行代謝路徑分析的一個常見例子，它也可以應(yīng)用于代謝組數(shù)據(jù)。使用GSEA或OR分析的途徑分析也可以通過結(jié)合代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)來進(jìn)行，好處是從這兩種數(shù)據(jù)類型中收集信息以確定代謝途徑富集程度。 代謝途徑分析的結(jié)果是基于代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)中的證據(jù)，給出關(guān)于哪些分子途徑與所研究的表型相關(guān)的信息。 3.2.1 代謝途徑分析過程 1.使用平臺特定的方法對轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和質(zhì)控。 2.將代謝物標(biāo)識符分配給輪廓代謝物，然后可以將其映射到生物途徑。我們假設(shè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)已經(jīng)有了帶有變量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)識符的注釋信息（例如，Ensembl、Entrez或基因ID），它們也可以映射到路徑。 3.對每個帶注釋的代謝物和每個轉(zhuǎn)錄組變量進(jìn)行單變量關(guān)聯(lián)分析，以確定它們與感興趣的表型或結(jié)果的關(guān)聯(lián)，例如病例-對照狀態(tài)。在基于秩的（GSEA）分析中，秩是由每個變量的估計效應(yīng)大�。ɡ�，固定效應(yīng)模型中的系數(shù)）決定。在OR分析中，重要的代謝物和/或基因集合由每個變量的統(tǒng)計零假設(shè)檢驗確定。 4.分別使用轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行途徑富集分析，例如GSEA，并存儲與每個路徑相關(guān)的p值。 5.結(jié)合來自轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)代謝途徑豐度證據(jù)，確定兩個數(shù)據(jù)集的組合路徑顯著性�？梢允褂没谂帕械臏y試來確定顯著性。 6.以表的形式顯示結(jié)果，表中列出了與p值和FDR調(diào)整p值相關(guān)的重要途徑。 3.3 結(jié)合代謝組學(xué)和其他組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測建模 預(yù)測建模，例如分類或回歸，是生物醫(yī)學(xué)研究中的一個共同目標(biāo)，可以針對疾病診斷、亞型或預(yù)后等的預(yù)測。 有時，這種模型的預(yù)測性能可以通過包含一種以上的分子表型（-omics）數(shù)據(jù)來提高。 如果額外的數(shù)據(jù)（即額外的分子表型）有助于提供補充與預(yù)測感興趣的結(jié)果相關(guān)的信息，則預(yù)期會出現(xiàn)改進(jìn)的預(yù)測性能。如果預(yù)測性能沒有得到改善，這意味著添加的數(shù)據(jù)要么根本不是預(yù)測性的，要么只是在第一個數(shù)據(jù)集中捕獲的內(nèi)容上提供冗余信息。 這項分析的結(jié)果是哪個分子表型平臺提供了最好的預(yù)測信息，如果差異在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的，并且如果兩種分子層面數(shù)據(jù)的聯(lián)合（組合）建模提供了一個改進(jìn)的預(yù)測模型。 3.3.1 預(yù)測模型過程 1.預(yù)處理和質(zhì)控代謝組學(xué)數(shù)據(jù)和從同一個體收集的額外分子數(shù)據(jù)，例如轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。 2.選擇適合高維數(shù)據(jù)的多元預(yù)測模型（如PLS、OPLS-DA或lasso）。在后續(xù)步驟中使用此模型。 3.應(yīng)用（嵌套）交叉驗證優(yōu)化模型參數(shù)并評估預(yù)測性能，或使用外部測試集評估預(yù)測性能。在分類的情況下，受試者工作特征曲線（ROC）和ROC曲線下面積（AUC）通常用于確定分類性能。分別基于各分子表型平臺的數(shù)據(jù)評價模型的預(yù)測性能。 4.基于來自兩個分子分析平臺的數(shù)據(jù)優(yōu)化和評估模型的預(yù)測性能（參見步驟3），在這兩個平臺上，數(shù)據(jù)通過變量的直接連接進(jìn)行組合。 5.比較單個數(shù)據(jù)集和組合數(shù)據(jù)集之間ROC曲線和ROC-AUC的差異。如果需要，統(tǒng)計零假設(shè)檢驗可用于確定ROC-AUC估計值是否存在顯著差異。 6.可用于未來數(shù)據(jù)預(yù)測的最終預(yù)測模型使用優(yōu)化模型參數(shù)（步驟3和4）使用數(shù)據(jù)集中的所有觀測值進(jìn)行擬合，而不是基于交叉驗證訓(xùn)練集擬合的模型。 7.以表格的形式呈現(xiàn)結(jié)果，表中分別包含每個數(shù)據(jù)和組合模型的交叉驗證（或外部測試集）的AUC估計值。另外還包括相應(yīng)ROC曲線的可視化和與AUC值比較相關(guān)的假設(shè)檢驗p值。 圖片1.png 圖片2.jpg 圖片3.jpg 圖片4.jpg 圖片5.jpg |
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2樓2020-06-15 21:15:53
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