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remax520鐵桿木蟲(chóng) (著名寫(xiě)手)
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【代謝組學(xué)】代謝組學(xué)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)的整合 已有1人參與
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主要內(nèi)容： 1.多組學(xué)數(shù)據(jù)整合概述 2.主要分析軟件匯總 3.數(shù)據(jù)預(yù)處理的方法 1.多組學(xué)數(shù)據(jù)整合概述 1.1 多組學(xué)數(shù)據(jù)整合的現(xiàn)實(shí)意義 在研究疾病和其他性狀或擾動(dòng)的分子機(jī)制時(shí)，在一個(gè)以上的組學(xué)平臺(tái)上進(jìn)行分子分析是一種常見(jiàn)的做法。 意義：多組分平臺(tái)數(shù)據(jù)的整合分析為生物系統(tǒng)提供了更全面的分子特征，有可能改進(jìn)疾病分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)以及診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)模型。 目的：整合分析主要是為了更好地確定不同類(lèi)型的生物分子是如何關(guān)聯(lián)的（例如，代謝數(shù)量性狀位點(diǎn)（mQTL）分析），為了確定與表型或疾病結(jié)局顯著相關(guān)的分子途徑，或者提高預(yù)測(cè)性能，例如，在生物標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)和診斷或預(yù)后應(yīng)用的情況。 如果數(shù)據(jù)集不是從同一個(gè)人那里收集的，那么跨組學(xué)數(shù)據(jù)集的整合分析的范圍也是有限的。 2. 分析使用的原材料 2.1 可以參與分析的“材料” 1.軟件：所有可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)可視化的軟件都可以使用（例如，R）。 2.計(jì)算資源：原則上，所有分析都可以在功能相當(dāng)強(qiáng)大的臺(tái)式計(jì)算機(jī)上進(jìn)行，盡管建議在某些分析中使用更強(qiáng)大的計(jì)算資源，例如計(jì)算服務(wù)器。 3.研究設(shè)計(jì)：主要考慮匹配樣本研究設(shè)計(jì)，在多元分子表型（-omics）平臺(tái)上分析來(lái)自相同個(gè)體的生物樣本。例如，在匹配樣本設(shè)計(jì)中，單個(gè)血液樣本可以分成兩份，其中一份在代謝平臺(tái)上分析，另一份在轉(zhuǎn)錄平臺(tái)上分析。然而，匹配樣本設(shè)計(jì)可以基于同一生物樣本小份體液，但也可以不一定要基于，例如在同一時(shí)間點(diǎn)從同一個(gè)人采集的血液樣本和另一組織活檢樣本，即匹配。 4.預(yù)處理。分析中使用的數(shù)據(jù)集需要適用于特定分子分析平臺(tái)的標(biāo)準(zhǔn)方法先行進(jìn)行預(yù)處理，包括質(zhì)量控制和排除潛在異常值和/或非典型觀測(cè)。 3. 數(shù)據(jù)分析的方法 3.1 mQTL分析：代謝特性的遺傳驅(qū)動(dòng)因素 描述遺傳變異（通常以單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的形式）與代謝產(chǎn)物豐度之間的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)，為理解代謝的遺傳驅(qū)動(dòng)因素提供了手段。mQTL分析需要來(lái)自相同個(gè)體的代謝譜數(shù)據(jù)和基因分型數(shù)據(jù)（SNP陣列或DNA測(cè)序數(shù)據(jù)）。基于群體的mQTL研究采用類(lèi)似于全基因組關(guān)聯(lián)研究的統(tǒng)計(jì)方法，不同之處在于表型響應(yīng)變量是代謝豐度。mQTL分析通常是通過(guò)全基因組的單變量關(guān)聯(lián)分析進(jìn)行的，通常假設(shè)一個(gè)附加的遺傳模型，其遺傳效應(yīng)主要由等位基因的數(shù)量編碼。對(duì)于每個(gè)代謝物或代謝特征，進(jìn)行全基因組掃描，以測(cè)試與遺傳變異的關(guān)聯(lián)。mQTL分析的結(jié)果是關(guān)于影響代謝豐度的候選基因驅(qū)動(dòng)因素的信息。 3.1.1 mQTL分析過(guò)程 1.預(yù)處理和質(zhì)控SNP分析數(shù)據(jù)，去除具有低質(zhì)量位點(diǎn)和具有次等等位基因頻（MAF）的變體； 2.預(yù)處理和質(zhì)控代謝組數(shù)據(jù)（取決于平臺(tái)和樣本類(lèi)型）； 3.對(duì)于每一對(duì)代謝物—遺傳變異位點(diǎn)： a)擬合一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型來(lái)檢驗(yàn)代謝物-遺傳變異的關(guān)聯(lián)。通常使用線性模型，以代謝特征為響應(yīng)變量，以遺傳變異和相關(guān)協(xié)變量（如性別、年齡、批次）為預(yù)測(cè)變量； b)對(duì)與遺傳效應(yīng)有關(guān)的模型參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)零假設(shè)檢驗(yàn)（如Wald檢驗(yàn)或似然比檢驗(yàn)），以確定p值 c)保存與每個(gè)遺傳變異-代謝物對(duì)兒的遺傳效應(yīng)相關(guān)的p值（和相關(guān)參數(shù)估計(jì)）。 4.調(diào)整保存的p值向量以進(jìn)行多次測(cè)試，例如基于錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）的方法。 5.使用FDR調(diào)整的p值和可接受的FDR水平（通常<0.05）確定哪些mQTL模型具有統(tǒng)計(jì)顯著性。 6.對(duì)于重要的mQTL模型，對(duì)模型執(zhí)行額外的質(zhì)量控制（高杠桿點(diǎn)，檢查殘差分布），以確保沒(méi)有異常值或其他非典型觀測(cè)影響結(jié)果。 7.以表的形式展示結(jié)果，表中列出了重要的SNP-代謝物對(duì)兒，并展示了排名最高的重要模型。典型圖表類(lèi)型包括曼哈頓圖，對(duì)于每個(gè)重要的代謝物-SNP對(duì)兒，繪制代謝物豐度與主要等位基因數(shù)（通常編碼為0、1或2）的比較。 8.重要mQTL變異的功能解釋可以通過(guò)確定變異體是否位于基因的編碼區(qū)來(lái)進(jìn)行，這將表明該基因與相關(guān)代謝物之間的功能關(guān)系。如果變異體不位于基因的編碼區(qū)，則可以基于與mQTL變異的基因組距離來(lái)確定候選功能基因，在mQTL變異體附近定位的基因?qū)⒈灰暈橹饕δ芎蜻x基因。 3.2 基于代謝途徑的整合分析 代謝途徑分析提供了一種方法來(lái)確定特定的分子路徑或生物過(guò)程是否與特定的生物擾動(dòng)相關(guān)，如疾病狀態(tài)。 代謝途徑分析提供了一個(gè)將更廣泛的生物學(xué)功能分配給分子層面的機(jī)會(huì)，并且可以幫助對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行生物學(xué)解釋。 進(jìn)行代謝途徑分析的兩個(gè)最常見(jiàn)的框架是基于過(guò)度代表（OR）（或）或基于秩的假設(shè)檢驗(yàn)。 這里我們采用基于秩的檢驗(yàn)方法，其中基因集富集分析（GSEA）是在轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)背景下進(jìn)行代謝路徑分析的一個(gè)常見(jiàn)例子，它也可以應(yīng)用于代謝組數(shù)據(jù)。使用GSEA或OR分析的途徑分析也可以通過(guò)結(jié)合代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行，好處是從這兩種數(shù)據(jù)類(lèi)型中收集信息以確定代謝途徑富集程度。 代謝途徑分析的結(jié)果是基于代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)中的證據(jù)，給出關(guān)于哪些分子途徑與所研究的表型相關(guān)的信息。 3.2.1 代謝途徑分析過(guò)程 1.使用平臺(tái)特定的方法對(duì)轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理和質(zhì)控。 2.將代謝物標(biāo)識(shí)符分配給輪廓代謝物，然后可以將其映射到生物途徑。我們假設(shè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)已經(jīng)有了帶有變量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)識(shí)符的注釋信息（例如，Ensembl、Entrez或基因ID），它們也可以映射到路徑。 3.對(duì)每個(gè)帶注釋的代謝物和每個(gè)轉(zhuǎn)錄組變量進(jìn)行單變量關(guān)聯(lián)分析，以確定它們與感興趣的表型或結(jié)果的關(guān)聯(lián)，例如病例-對(duì)照狀態(tài)。在基于秩的（GSEA）分析中，秩是由每個(gè)變量的估計(jì)效應(yīng)大�。ɡ�，固定效應(yīng)模型中的系數(shù)）決定。在OR分析中，重要的代謝物和/或基因集合由每個(gè)變量的統(tǒng)計(jì)零假設(shè)檢驗(yàn)確定。 4.分別使用轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行途徑富集分析，例如GSEA，并存儲(chǔ)與每個(gè)路徑相關(guān)的p值。 5.結(jié)合來(lái)自轉(zhuǎn)錄組和代謝組數(shù)據(jù)代謝途徑豐度證據(jù)，確定兩個(gè)數(shù)據(jù)集的組合路徑顯著性�？梢允褂没谂帕械臏y(cè)試來(lái)確定顯著性。 6.以表的形式顯示結(jié)果，表中列出了與p值和FDR調(diào)整p值相關(guān)的重要途徑。 3.3 結(jié)合代謝組學(xué)和其他組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)建模 預(yù)測(cè)建模，例如分類(lèi)或回歸，是生物醫(yī)學(xué)研究中的一個(gè)共同目標(biāo)，可以針對(duì)疾病診斷、亞型或預(yù)后等的預(yù)測(cè)。 有時(shí)，這種模型的預(yù)測(cè)性能可以通過(guò)包含一種以上的分子表型（-omics）數(shù)據(jù)來(lái)提高。 如果額外的數(shù)據(jù)（即額外的分子表型）有助于提供補(bǔ)充與預(yù)測(cè)感興趣的結(jié)果相關(guān)的信息，則預(yù)期會(huì)出現(xiàn)改進(jìn)的預(yù)測(cè)性能。如果預(yù)測(cè)性能沒(méi)有得到改善，這意味著添加的數(shù)據(jù)要么根本不是預(yù)測(cè)性的，要么只是在第一個(gè)數(shù)據(jù)集中捕獲的內(nèi)容上提供冗余信息。 這項(xiàng)分析的結(jié)果是哪個(gè)分子表型平臺(tái)提供了最好的預(yù)測(cè)信息，如果差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的，并且如果兩種分子層面數(shù)據(jù)的聯(lián)合（組合）建模提供了一個(gè)改進(jìn)的預(yù)測(cè)模型。 3.3.1 預(yù)測(cè)模型過(guò)程 1.預(yù)處理和質(zhì)控代謝組學(xué)數(shù)據(jù)和從同一個(gè)體收集的額外分子數(shù)據(jù)，例如轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。 2.選擇適合高維數(shù)據(jù)的多元預(yù)測(cè)模型（如PLS、OPLS-DA或lasso）。在后續(xù)步驟中使用此模型。 3.應(yīng)用（嵌套）交叉驗(yàn)證優(yōu)化模型參數(shù)并評(píng)估預(yù)測(cè)性能，或使用外部測(cè)試集評(píng)估預(yù)測(cè)性能。在分類(lèi)的情況下，受試者工作特征曲線（ROC）和ROC曲線下面積（AUC）通常用于確定分類(lèi)性能。分別基于各分子表型平臺(tái)的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)性能。 4.基于來(lái)自兩個(gè)分子分析平臺(tái)的數(shù)據(jù)優(yōu)化和評(píng)估模型的預(yù)測(cè)性能（參見(jiàn)步驟3），在這兩個(gè)平臺(tái)上，數(shù)據(jù)通過(guò)變量的直接連接進(jìn)行組合。 5.比較單個(gè)數(shù)據(jù)集和組合數(shù)據(jù)集之間ROC曲線和ROC-AUC的差異。如果需要，統(tǒng)計(jì)零假設(shè)檢驗(yàn)可用于確定ROC-AUC估計(jì)值是否存在顯著差異。 6.可用于未來(lái)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的最終預(yù)測(cè)模型使用優(yōu)化模型參數(shù)（步驟3和4）使用數(shù)據(jù)集中的所有觀測(cè)值進(jìn)行擬合，而不是基于交叉驗(yàn)證訓(xùn)練集擬合的模型。 7.以表格的形式呈現(xiàn)結(jié)果，表中分別包含每個(gè)數(shù)據(jù)和組合模型的交叉驗(yàn)證（或外部測(cè)試集）的AUC估計(jì)值。另外還包括相應(yīng)ROC曲線的可視化和與AUC值比較相關(guān)的假設(shè)檢驗(yàn)p值。 圖片1.png 圖片2.jpg 圖片3.jpg 圖片4.jpg 圖片5.jpg |
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2樓2020-06-15 21:15:53
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