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線粒體+代謝重編程+糖酵解+自噬四大國自然熱點齊聚一堂
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線粒體在細胞重編程中發(fā)揮著重要的作用，特別是在誘導多能性和干細胞狀態(tài)的過程中。細胞重編程是指通過重新編程細胞的表觀遺傳狀態(tài)，將其轉(zhuǎn)化為具有干細胞樣特征的狀態(tài)。細胞重編程涉及代謝的全面調(diào)整，包括糖酵解、脂肪酸氧化和線粒體呼吸鏈等方面。線粒體在這些代謝過程中發(fā)揮著關鍵作用，支持細胞在新的狀態(tài)下的生存和功能。線粒體在細胞重編程中通過調(diào)控能量代謝、凋亡抑制、ROS調(diào)控等多個方面的功能，對于確保細胞的干細胞狀態(tài)以及在再生醫(yī)學和治療方面具有重要的影響。 這篇文章結合重編程這個熱點直接拿下高分期刊。讓我們一起來看一下這篇文章為何如此吸引人呢？首先這項研究創(chuàng)新性強，首次報道TM4SF5如何介導線粒體代謝重編程，研究視角新穎。其次研究運用細胞培養(yǎng)、動物模型、蛋白質(zhì)組學、生化分析等多種實驗技術進行系統(tǒng)驗證。并且文章的研究邏輯清晰，實驗設計的合理，得到確鑿的結果，并對結果進行清晰地討論。最后研究的可擴展性強，為開發(fā)靶向TM4SF5的抗腫瘤新藥提供了理論基礎和新的策略�？傊�，研究對腫瘤代謝的認識有所突破和拓展。想要發(fā)好文的小伙伴可要好好學習一下哦！ 圖片 題目：在富含TM4SF5的線粒體-溶酶體接觸位點，膽固醇輸出介導葡萄糖介導的線粒體重編程 雜志：Cancer Communicationsl 影響因子：IF=16.2 發(fā)表時間：2024年1月 研究背景 癌細胞依賴糖酵解產(chǎn)生能量和生物分子中間體以支持不受控制的腫瘤生長。通過調(diào)控線粒體代謝可以開發(fā)抗腫瘤藥物，但仍需確定關鍵分子和途徑。TM4SF5是四次跨膜蛋白家族成員，可以在細胞膜間移動并影響代謝。TM4SF5在肝細胞癌中過表達，細胞器間膜聯(lián)絡位點（MCS）可以影響線粒體動力學和代謝功能。TM4SF5可能影響MCS從而影響代謝重編程。本文探究TM4SF5如何定位于線粒體-溶酶體膜聯(lián)絡位點（MLCS），及其在葡萄糖代謝中的調(diào)節(jié)作用。 圖片 研究思路 圖片 主要結果 1.M4SF5定位于肝細胞中的MLCSs 圖1A和1B通過共聚焦熒光定量分析證實過表達TM4SF5可以增加MLCS的形成。圖1C和1D通過熒光共定位和逐點熒光強度分析證實TM4SF5可以定位于MLCS。圖1E使用超分辨共聚焦顯微鏡證實TM4SF5聚集于MLCS。圖1F的活細胞成像進一步驗證TM4SF5可以動態(tài)定位于MLCS。圖1G使用傳統(tǒng)電鏡進行TM4SF5標記，直接證實其定位于MLCS。綜上，該圖多方面驗證了TM4SF5可以聚集于MLCS這個核心論點。 圖片 FIGURE 1 TM4SF5 localized at MLCSs in hepatocytes 2.細胞外葡萄糖補充導致TM4SF5易位到MLCSs 圖2A通過熒光定量分析顯示高糖可以誘導TM4SF5向溶酶體跨膜。圖2B通過細胞分畫顯示高糖條件下TM4SF5聚集于溶酶體。圖2C顯示高糖條件下TM4SF5減少在細胞膜的定位。圖2D和2E通過活細胞熒光相關分析和熒光定量顯示抑制糖酵解可以減少TM4SF5在MLCS的聚集。圖2F和2G顯示氨基酸補充不能誘導TM4SF5向MLCS轉(zhuǎn)移。圖2H到2K通過各種肝細胞模型進一步驗證高糖誘導TM4SF5聚集于MLCS的效應依賴于TM4SF5。綜上，該圖從多個方面系統(tǒng)驗證了高糖條件可以誘導TM4SF5定位于MLCS。 圖片 FIGURE 2 Extracellular glucose repletion caused TM4SF5 translocation to MLCSs 3.TM4SF5-FK506結合蛋白8（FKBP8）在MLCSs上的連接 圖3A-C應用TurboID方法識別定位于MLCS的TM4SF5相關蛋白，發(fā)現(xiàn)FKBP8是關鍵結合蛋白。圖3D顯示TM4SF5富集的MLCS包含自噬和線粒體裂解通路。圖3E-G通過熒光定量顯示TM4SF5可以增加線粒體區(qū)域的自噬小體標記物。圖3H-L通過各種細胞和分子生物學方法證實FKBP8是TM4SF5定位于MLCS的關鍵蛋白。圖3K和3L顯示FKBP8直接與TM4SF5結合形成MLCS。綜上，該圖證明了FKBP8是TM4SF5定位于MLCS的關鍵結合蛋白，并可以影響線粒體動力學。 圖片 FIGURE 3 TM4SF5-FKBP8 linkage at MLCSs 4.蛋白質(zhì)聚集在TM4SF5的線粒體動力學富集的MLCSs 圖4A的活細胞成像顯示TM4SF5存在可以促進線粒體裂解。圖4B和4C的電鏡成像和統(tǒng)計分析證實TM4SF5表達細胞線粒體長度縮短。圖4D和4E通過TurboID方法顯示DRP1可以被TM4SF5聚集。圖4F的免疫熒光顯示TM4SF5可以促進DRP1聚集于線粒體上。圖4G-I的小鼠模型顯示TM4SF5過表達可以增強肝臟的線粒體自噬。綜上，該圖證明了TM4SF5介導的MLCS可以促進線粒體動力學蛋白的重新定位，導致線粒體裂解。 圖片 FIGURE 4 Mitochondrial dynamics via proteins clustered at TM4SF5-enriched MLCSs 5.富含TM4SF5的MLCSs與膽固醇代謝的關系 圖5A通過mRNA測序分析顯示TM4SF5過表達與膽固醇代謝相關。圖5B-D通過公共數(shù)據(jù)庫分析顯示TM4SF5表達與肝癌中膽固醇合成酶HMGCR表達正相關。圖5E和5F顯示TM4SF5可以促進線粒體膽固醇富集。圖5G-J顯示TM4SF5可以與膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白NPC1和STARD3結合。圖5K-M的體內(nèi)成像實驗進一步證實TM4SF5可以促進膽固醇向線粒體的轉(zhuǎn)運。綜上，該圖從多方面實驗數(shù)據(jù)證明了TM4SF5介導的MLCS可以促進膽固醇從溶酶體向線粒體的轉(zhuǎn)運。 圖片 FIGURE 5 Relationship between TM4SF5-enriched MLCSs and cholesterol metabolism 6.富含TM4SF5的MLCSs將溶酶體膽固醇輸出到線粒體 圖6A-F通過放射標記的結合實驗證實TM4SF5可以直接結合膽固醇。圖6G-K采用生物體外線粒體-溶酶體聯(lián)接實驗系統(tǒng)證實TM4SF5介導膽固醇向線粒體的轉(zhuǎn)運依賴于NPC1和FKBP8。圖6L和6M通過氣相色譜質(zhì)譜直接檢測TM4SF5介導線粒體中膽固醇增加。綜上，該圖通過多種體外實驗方法證明了TM4SF5可以直接結合膽固醇并促進其從溶酶體向線粒體的轉(zhuǎn)運。 圖片 FIGURE 6 TM4SF5-enriched MLCSs export lysosomal cholesterol to mitochondria 7.富含TM4SF5的MLCSs對細胞呼吸重編程的代謝影響 圖7A通過線粒體蛋白組學分析顯示TM4SF5表達抑制了復合物I。圖7B的線粒體酶活分析也顯示TM4SF5抑制了復合物I。圖7C的活細胞成像顯示膽固醇出現(xiàn)在TM4SF5介導的線粒體裂變部位。圖7D顯示TM4SF5不影響TCA循環(huán)。圖7E-H的細胞和動物模型通過測定氧消耗率證實TM4SF5表達抑制線粒體氧化磷酸化。綜上，該圖證明TM4SF5介導的膽固醇轉(zhuǎn)運可以選擇性抑制線粒體氧化磷酸化。 圖片 FIGURE 7 The metabolic effects of TM4SF5-enriched MLCSs on cellular respiratory reprogramming 文章小結 這篇文章首次發(fā)現(xiàn)TM4SF5可以定位于肝細胞的MLCS，并在高糖條件下從溶酶體向線粒體轉(zhuǎn)運膽固醇。證實TM4SF5介導的MLCS可以導致線粒體裂解、自噬，提高糖酵解但抑制氧化磷酸化。并在小鼠模型中證實了TM4SF5可以促進肝臟的線粒體自噬和膽固醇轉(zhuǎn)運。提出TM4SF5介導的MLCS可能參與肝細胞癌的代謝重編程，為開發(fā)針對TM4SF5的抗腫瘤策略提供依據(jù)。提出了TM4SF5在高糖條件下介導線粒體動力學和代謝功能變化的多組分復合體機制。總體上，該研究確立了TM4SF5與代謝功能的重要關聯(lián)，揭示了關鍵分子機制，為肝臟代謝相關疾病的治療提供了新策略。 |
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科研實驗_研實(金幣+1): 謝謝參與
2024-05-09 14:13
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