 |
 |
 |
 |
 |
 |
||
 |
 |
 |
 |
 |
| 2 | 1/1 | 返回列表 |
| 查看: 45 | 回復: 1 | |||
[交流]
人KRAS G12C & VCB Binding 試劑盒在KRAS G12C抑制劑耐藥機制研究中的應用 已有1人參與
|
|
一、引言 KRAS基因是人類惡性腫瘤中突變頻率最高的致癌基因之一，約30%的高死亡率腫瘤與KRAS突變相關。由于其蛋白表面光滑、缺乏典型藥物結合口袋，KRAS長期被視為“不可成藥”靶點。近年來，靶向KRAS G12C突變亞型的共價抑制劑（如索托拉西布、阿達格拉西布）取得重大突破，相繼獲批上市，為KRAS突變驅動的惡性腫瘤患者帶來希望。然而，臨床數據顯示，KRAS G12C抑制劑在不同組織來源腫瘤中療效不一，部分患者存在原發(fā)性耐藥，另有一部分患者在治療后迅速出現獲得性耐藥。目前臨床上尚缺乏明確的敏感性生物標志物來預測患者對KRAS G12C抑制劑的治療反應，難以實現精準治療。因此，深入揭示KRAS G12C抑制劑的耐藥機制并探索克服策略，具有重要的基礎研究價值和臨床轉化意義。人KRAS G12C & VCB Binding 試劑盒(GDP load)作為研究KRAS G12C蛋白與VHL-E3連接酶復合物相互作用的標準化工具，在理解突變蛋白穩(wěn)定性調控及開發(fā)新型降解策略中具有重要應用價值。 二、KRAS G12C抑制劑的臨床挑戰(zhàn) KRAS G12C共價抑制劑通過特異性結合突變蛋白GDP結合狀態(tài)下的變構口袋，將其鎖定于非活性構象，從而阻斷下游信號傳導。盡管該類藥物的問世標志著KRAS靶點從“不可成藥”走向臨床轉化，但臨床應用中逐漸暴露出耐藥性問題。部分KRAS G12C突變腫瘤患者對抑制劑治療無應答，表現為原發(fā)性耐藥；另有一些患者在初始治療后出現疾病進展，提示獲得性耐藥的發(fā)生。不同組織來源的腫瘤對KRAS G12C抑制劑的敏感性也存在顯著差異，提示腫瘤微環(huán)境和組織特異性因素可能影響藥物療效。這些臨床挑戰(zhàn)凸顯了深入理解耐藥機制、尋找預測性生物標志物以及開發(fā)聯合治療策略的緊迫性。 三、KRAS G12C耐藥機制的新發(fā)現 近期研究通過構建KRAS G12C抑制劑獲得性耐藥細胞株，結合全基因組測序和轉錄組分析，系統(tǒng)揭示了耐藥相關的關鍵基因和信號通路。研究發(fā)現，耐藥細胞株中MYC靶基因異常激活，調控細胞G2/M期的關鍵蛋白Polo樣激酶1（PLK1）顯著上調。進一步機制研究表明，長鏈非編碼RNA ST8SIA6-AS1在耐藥細胞中高表達，可直接與絲/蘇氨酸激酶Aurora A和PLK1結合，促進Aurora A介導的PLK1磷酸化激活�；罨腜LK1增強c-Myc蛋白S62位點的磷酸化，提高其穩(wěn)定性；上調的c-Myc作為轉錄因子，又可直接結合PLK1基因啟動子，誘導PLK1轉錄，形成一個正反饋調控環(huán)路。 這一ST8SIA6-AS1/PLK1/c-Myc信號軸的持續(xù)活化，在KRAS下游ERK信號被抑制劑阻斷的情況下，為腫瘤細胞提供了替代的增殖驅動信號，從而介導對KRAS G12C抑制劑的耐藥。研究證實，ST8SIA6-AS1、PLK1和c-Myc的高表達或高活化是驅動細胞對KRAS G12C抑制劑產生耐藥性的關鍵因素之一。 四、克服耐藥的新策略 基于上述機制發(fā)現，研究人員提出了聯合靶向的治療策略。在裸小鼠移植瘤模型中，KRAS G12C抑制劑與PLK1抑制劑聯合應用，可強效抑制KRAS G12C突變腫瘤的生長，并有效克服已建立的耐藥。同樣，通過siRNA沉默ST8SIA6-AS1表達，也可顯著增強耐藥細胞對KRAS G12C抑制劑的敏感性。這些結果表明，同時阻斷KRAS本身與ST8SIA6-AS1/PLK1/c-Myc信號軸，可實現協同致死效應，為KRAS G12C抑制劑耐藥患者提供了新的治療選擇。 該研究還提示，ST8SIA6-AS1和c-Myc的表達豐度可能作為臨床評估KRAS G12C抑制劑敏感性和療效的潛在生物標志物。通過檢測這些分子的表達水平，有望在治療前篩選出可能獲益的患者，或在治療過程中早期識別耐藥的發(fā)生。  |
回復此樓» 猜你喜歡
酰胺水解求助
已經有11人回復
-
中藥材標準目錄大全llp2026（含各省市中藥材和炮制規(guī)范）
已經有2人回復
-
藥物學論文潤色/翻譯怎么收費?
已經有242人回復
-
酰胺脫乙�；�
已經有13人回復
-
見刊快的中文核心期刊
已經有2人回復
-
一志愿天中醫(yī)中藥學專碩，希望有b區(qū)的老師可以考慮一下我
已經有1人回復
-
調劑
已經有2人回復
-
藥學學碩326求調劑
已經有0人回復
-
26年博士申請
已經有20人回復
-
求助 苯磷硫胺JP
已經有0人回復
-
100金幣 阿莫西林克拉維酸鉀片BP藥典中提到的克拉維酸聚合物具體結構式是啥？
已經有1人回復
» 本主題相關商家推薦: (我也要在這里推廣)
2樓2026-03-09 22:39:19
相關版塊跳轉
我要訂閱樓主 優(yōu)愛蛋白 的主題更新
| 2 | 1/1 | 返回列表 |
| 最具人氣熱帖推薦 [查看全部] | 作者 | 回/看 | 最后發(fā)表 | |
|---|---|---|---|---|
|
[考研] 301求調劑 +5 | Liyouyumairs 2026-03-11 | 5/250 |
|
|---|---|---|---|---|
|
|
[考研] 一志愿華科071000生物學 338求調劑 +4 | 九月九里 2026-03-05 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 308求調劑 +4 | 是Lupa啊 2026-03-11 | 4/200 |
|
|
[考研] 工科0856專碩化學工程269能調劑嗎 +9 | 我想讀研11 2026-03-10 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 274環(huán)境工程求調劑 +8 | 扶柳盈江 2026-03-05 | 9/450 |
|
|
|
[考研] 泣血叩求調劑恩，愿以丹心報師恩 +5 | Iuruoh 2026-03-11 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 求調劑 +4 | 鶴遨予卿 2026-03-09 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 293求調劑，一志愿陜師大生物學 +3 | ??????.?.??? 2026-03-09 | 3/150 |
|
|
|
[考研] 材料調劑，307分 +12 | 張泳銘1 2026-03-09 | 13/650 |
|
|
|
[考博] 26申博求助 +3 | 跳躍餅干 2026-03-10 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 328，0703考生求調劑，一志愿為東北師范大學 +3 | 觀素律 2026-03-09 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 327分求調劑086 +4 | 西紅柿?小帥 2026-03-09 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 085600材料與化工 326 求調劑 +4 | 熱愛生活ing 2026-03-09 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 293求調劑 +4 | 上班不著吉 2026-03-09 | 4/200 |
|
|
|
[考研] 307求調劑 +3 | 辛仁豆腐 2026-03-08 | 5/250 |
|
|
|
[考研] 考研求調劑，工科，總分304 +4 | 矮子不想長高了 2026-03-08 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 286求調劑 +12 | Faune 2026-03-06 | 14/700 |
|
|
|
[考研] 材料科學（0805）338 求調劑 +7 | xiaokang3286 2026-03-07 | 7/350 |
|
|
|
[考研] 276求調劑 本科天津工業(yè)大學 一志愿北京化工大學0855 +4 | 路lyh123 2026-03-06 | 6/300 |
|
|
|
[考研] 268求調劑 +4 | 劉合華 2026-03-05 | 4/200 |
|