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Ad-E6/7-HR疫苗在HPV相關(guān)癌癥中的預(yù)防與治療功效研究-HPV MHC 四聚體案例
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高危型人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌、口咽鱗狀細(xì)胞癌等多種癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，其中HPV16引發(fā)的宮頸癌占比達(dá)90%，口咽鱗狀細(xì)胞癌占比70%。Gardasil-9 和 Cervarix等預(yù)防性疫苗雖能大幅降低HPV相關(guān)癌癥的發(fā)病率，但無法清除已存在的感染；而各類治療性疫苗雖經(jīng)過臨床前和臨床試驗(yàn)，卻均未獲正式批準(zhǔn)。因此，開發(fā)新型、高效的HPV相關(guān)癌癥防治策略具有重要的臨床價值和全球健康意義。 四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏于全教授團(tuán)隊(duì)在《Clinical and Translational Medicine》發(fā)表了一項(xiàng)創(chuàng)新性研究，將 HPV16的E6/E7蛋白與新冠病毒S2亞基中具有自組裝能力的七肽重復(fù)序列（HR1 和 HR2）融合，構(gòu)建了重組腺病毒疫苗 Ad-E6/7-HR，為HPV相關(guān)疾病疫苗開發(fā)提供新思路。 文章核心要點(diǎn) 1. 新冠病毒S2亞基HR1和HR2三聚體結(jié)構(gòu)有助于增強(qiáng)疫苗免疫原性 研究發(fā)現(xiàn)，重組腺病毒疫苗 Ad-E6/7-HR中，HR1和HR2可形成穩(wěn)定的三聚體結(jié)構(gòu)，能增強(qiáng)疫苗的免疫原性。文中對小鼠單劑量肌肉注射疫苗后，在Ad-E6/7-HR組小鼠外周血和脾臟中，抗原特異性CD8+T細(xì)胞比例顯著高于Ad-E6/7組和對照組(圖B-E），且CD4+、CD8+T細(xì)胞活化水平提升（圖F、G）；同時，CD8+效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）和中心記憶T細(xì)胞（TCM）大量擴(kuò)增，CD8+ Naive T細(xì)胞比例下降（圖H-L）。細(xì)胞因子檢測顯示，Ad-E6/7-HR誘導(dǎo)的IFN-γ和 TNF-α分泌水平顯著高于對照組（圖M、N），其中E6肽刺激后TNF-α+CD8+T細(xì)胞比例提升5.7倍，IFN-γ+CD8+T細(xì)胞比例提升2.1倍，證實(shí)疫苗能引發(fā)強(qiáng)效且持久的細(xì)胞免疫應(yīng)答。 2. Ad-E6/7-HR疫苗具有顯著長效預(yù)防效果 在預(yù)防性模型中，接種Ad-E6/7-HR疫苗后7天及70天兩次植入TC-1腫瘤細(xì)胞（表達(dá)HPV16 E6/E7的腫瘤細(xì)胞）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接種Ad-E6/7-HR疫苗組小鼠全部保持無瘤狀態(tài)（圖4B-E）；抗原特異性CD8+T細(xì)胞顯著高于對照（圖4F、G），其中E7特異性CD8+T細(xì)胞比例提升35倍；記憶T細(xì)胞在均顯著高于對照，其中CD8+TEM比例與對照比，提升 3 倍以上（圖4H-K）； IFN-γ分泌水平顯著升高（圖4L-O），表明疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶能提供長期腫瘤保護(hù)。 3. Ad-E6/7-HR疫苗具有顯著治療功效 在已建立的腫瘤模型中，Ad-E6/7-HR治療組的腫瘤生長顯著減慢，腫瘤體積縮小且小鼠存活期延長（圖B-E）；治療后，外周血和脾臟中 E6/E7 特異性 CD8+T細(xì)胞比例大幅提升（E7 特異性CD8+T細(xì)胞比例是PBS組的10倍、Ad-NC 組的5倍）（圖5F-I）；功能型 CD8+T 細(xì)胞（分泌 IFN-γ/TNF-α）數(shù)量顯著增加（圖M-R），證實(shí)疫苗能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，具有顯著治療功效。 結(jié)論： Ad-E6/7-HR疫苗通過融合HPV16 E6/E7抗原與新冠病毒HR1/HR2三聚體結(jié)構(gòu)，顯著增強(qiáng)了細(xì)胞免疫應(yīng)答，能有效預(yù)防 HPV 相關(guān)腫瘤發(fā)生、抑制已建立腫瘤進(jìn)展并提供長效保護(hù)，同時具有良好的安全性和聯(lián)合治療潛力。該研究為HPV相關(guān)癌癥的防治提供了全新的候選疫苗，有望填補(bǔ)現(xiàn)有預(yù)防性疫苗無法治療存量感染、治療性疫苗療效不足的空白，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價值。 更多細(xì)節(jié)請查看原文： Yu Zhang et al., Ad-E6/7-HR vaccine improves the prophylactic and therapeutic efficacy in HPV-associated cancers；Clin Transl Med，2025 Apr;15(4):e70305. doi: 10.1002/ctm2.70305. |
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