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北師大曹瑋教授課題組：輻射響應(yīng)凝聚體實現(xiàn)放療調(diào)控的生物催化
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導(dǎo)語 在生物系統(tǒng)中，通過液-液相分離形成的無膜凝聚體模擬了細(xì)胞內(nèi)無膜細(xì)胞器的動態(tài)組織，展現(xiàn)出廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。然而，無膜凝聚體在正常條件下容易發(fā)生融合，且缺乏精確的刺激響應(yīng)釋放能力，這嚴(yán)重限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的實際應(yīng)用。目前，雖然已有研究通過酶、葡聚糖或光觸發(fā)凝聚體的去膜化過程，但這些方法存在腫瘤依賴性、缺乏病灶特異性或組織穿透深度不足等問題，亟需開發(fā)一種具有高組織穿透能力且可精確控制的新型刺激響應(yīng)策略。 針對以上問題，北京師范大學(xué)曹瑋教授團(tuán)隊提出了一種基于自解聚聚合物的輻射響應(yīng)凝聚體，通過放療中常用的γ射線實現(xiàn)可控去膜化，從而精確調(diào)控酶級聯(lián)反應(yīng)。相關(guān)成果發(fā)表在angew. chem.（doi: 10.1002/anie.202519473）。 圖文解析 該研究合成新型輻射響應(yīng)自解聚聚合物，并將其用于穩(wěn)定液-液相分離凝聚體。所得膜化凝聚體表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和抗融合性、靈敏的輻射響應(yīng)性。在輻射作用下，自毀聚合物發(fā)生解聚，導(dǎo)致膜結(jié)構(gòu)破壞，凝聚體流動性增強(qiáng)，跨膜傳輸效率提高，進(jìn)而調(diào)控內(nèi)部酶級聯(lián)反應(yīng)。研究人員成功利用該系統(tǒng)在活細(xì)胞中精確調(diào)控一氧化氮的生成，并通過一氧化氮介導(dǎo)的放射增敏作用增強(qiáng)細(xì)胞毒性，為細(xì)胞生物工程和聯(lián)合放射化療提供了新思路。 輻射響應(yīng)聚合物合成：研究團(tuán)隊首先設(shè)計并合成了γ射線響應(yīng)的自毀聚合物。該聚合物以聚氨酯為骨架，通過末端疊氮四氟芐醇觸發(fā)基團(tuán)實現(xiàn)輻射響應(yīng)。實驗表明，在γ射線照射下，聚合物發(fā)生從頭至尾的級聯(lián)解聚，生成具有特征紫外吸收和熒光發(fā)射的小分子產(chǎn)物。紫外-可見吸收光譜和熒光光譜分析證實，即使在低劑量輻射下，聚合物也能發(fā)生明顯降解，且降解程度與輻射劑量和時間相關(guān)。核磁共振和質(zhì)譜結(jié)果進(jìn)一步驗證了聚合物的解聚過程。 圖1. sip的合成及其輻射響應(yīng)。（a）γ射線響應(yīng)自毀聚合物的合成路線；（b）γ射線響應(yīng)自毀聚合物的解聚機(jī)制；（c）經(jīng)輻射處理的sip的紫外-可見吸收光譜；（d）、（e）經(jīng)輻射處理的sip的熒光光譜和熒光強(qiáng)度。（圖源：angew. chem.） 膜化凝聚體的穩(wěn)定性探究：研究人員通過兩步法制備了自毀聚合物膜化凝聚體。熒光顯微鏡圖像顯示，聚合物在凝聚體界面形成均勻連續(xù)的膜結(jié)構(gòu)，有效防止了凝聚體的融合。正常條件下這層膜異常穩(wěn)定：不管是遇到濃度超高的鹽（相當(dāng)于海水鹽度好幾倍）、酸堿性波動（從偏酸到偏堿都不怕），還是被細(xì)胞培養(yǎng)液稀釋30 倍，它都能保持穩(wěn)定。 圖2. sip-膜化凝聚體表現(xiàn)出高穩(wěn)定性。（d）未膜化與sip膜化凝聚體融合過程的時間序列圖像；（e）、（f）添加sip后凝聚體液滴的熒光顯微鏡圖像及三維圖像；（g）sip膜化凝聚體在稀釋條件下的穩(wěn)定性；（h）不同ph條件下sip膜化凝聚體的共聚焦圖像。（圖源：angew. chem.） 膜化凝聚體輻照響應(yīng)性測試：輻射響應(yīng)實驗表明，γ射線照射后，膜化凝聚體的數(shù)量和濁度下降，zeta電位發(fā)生變化，表明自毀聚合物發(fā)生解聚。熒光漂白恢復(fù)實驗進(jìn)一步揭示，輻射后凝聚體內(nèi)部流動性顯著增強(qiáng)。 圖3. 膜化凝聚體通過去膜化的輻射響應(yīng)。（a）輻射觸發(fā)去膜化后凝聚體流動性調(diào)控示意圖；（b）單位體積內(nèi)凝聚體數(shù)量的流式細(xì)胞術(shù)定量；（c）不同條件下凝聚體的zeta電位；（d）不同條件下的frap實驗；（e）有/無輻射條件下的歸一化熒光恢復(fù)曲線。 輻射調(diào)節(jié)生物催化探究：在活細(xì)胞實驗中，自毀聚合物膜化凝聚體表現(xiàn)出良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物相容性。細(xì)胞攝取機(jī)制研究表明，凝聚體主要通過依賴于細(xì)胞膜流動性的被動攝取方式進(jìn)入細(xì)胞，避免了溶酶體途徑對生物活性物質(zhì)的降解。在肺癌a549細(xì)胞中，輻射觸發(fā)的酶級聯(lián)反應(yīng)顯著提升了一氧化氮的生成量，并協(xié)同增強(qiáng)輻射引起的細(xì)胞毒性，顯示出良好的放射增敏效果。 圖6.（a）輻射響應(yīng)凝聚體作為人工細(xì)胞器調(diào)控活細(xì)胞內(nèi)no生成。（b）a549細(xì)胞經(jīng)不同抑制劑處理或未處理后與凝聚體共孵育的圖像；（c）細(xì)胞內(nèi)no熒光強(qiáng)度的定量分析；（d）不同處理條件下細(xì)胞存活率量化結(jié)果。（圖源：angew. chem.） 總結(jié) 該研究首次實現(xiàn)了輻射響應(yīng)型凝聚體的可控脫膜，為動態(tài)生物材料的設(shè)計提供了新思路。其創(chuàng)新價值不僅在于解決了傳統(tǒng)凝聚體的穩(wěn)定性難題，更建立了輻射與生物化學(xué)反應(yīng)之間的精準(zhǔn)調(diào)控橋梁。γ-射線具有獨(dú)特的組織穿透能力、時空可控性和強(qiáng)電離能力，該輻射響應(yīng)性凝聚體為放化療結(jié)合的抗癌治療提供了全新平臺。 本文通訊作者為北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院曹瑋教授，北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院為唯一通訊單位。論文第一作者為北京師范大學(xué)2023級博士研究生劉麗霞，本研究獲得高技術(shù)中心重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、北京師范大學(xué)等資助。特此感謝！ |
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