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YX科研小助理新蟲 (小有名氣)
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國自然熱點(diǎn)—銅死亡
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銅死亡 Tsvetkov等在Science上發(fā)表的研究提出了一種由銅離子誘導(dǎo)的新型細(xì)胞死亡形式，他們發(fā)現(xiàn)，用于治療腫瘤的銅離子載體伊利司莫(Elcsclomol，ES)包裹銅離子進(jìn)入胞內(nèi)后會殺死細(xì)胞，并具有Cu+劑量依賴性，而單獨(dú)的ES進(jìn)入胞內(nèi)并不會誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，表明細(xì)胞死亡是由過載的銅離子引起的。 細(xì)胞內(nèi)過量的銅離子會與線粒體三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle，TCA cycle)有關(guān)的硫辛酸化二氫脂酰胺S-乙酰乙酰轉(zhuǎn)移酶(dihydrolipoamide S-acetyltransferase，DLAT)結(jié)合并發(fā)生寡聚化，導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，引發(fā)一種可稱為銅死亡(cuproptosis)的新型細(xì)胞死亡形式，這種類型的細(xì)胞死亡取決于線粒體呼吸受損和隨后的線粒體蛋白應(yīng)激，與線粒體氧化應(yīng)激無關(guān)。 銅死亡的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，高度依賴線粒體呼吸的細(xì)胞對銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更為敏感，這反映了銅死亡與TCA循環(huán)的密切關(guān)聯(lián)。對ES-Cu+誘導(dǎo)的細(xì)胞進(jìn)行全基因組CRISPR篩選，鑒定了參與銅死亡的幾個關(guān)鍵基因，包括鐵氧還蛋白1基因(ferredoxin 1，F(xiàn)DX1)和編碼硫辛酸途徑相關(guān)酶的其他6個基因，如脂肪酸轉(zhuǎn)移酶1基因(lipoyltran sferase-1，LIPT1)，硫辛酸合酶基因(lipoic acid synthase，LIAS)、二氫硫辛酰胺脫氫酶基因(dihydrolipoamide dehydrogenase，DLD)和硫辛酸蛋白靶點(diǎn)，如丙酮酸脫氫酶(PDH)復(fù)合物，包括丙酮酸脫氫酶E1-ɑ亞基基因(pyruvate dehydrogenase E1-alpha，PDHA1)、丙酮酸脫氫酶β亞基基因(PDHB)和二氫硫辛酰胺轉(zhuǎn)乙�；富�(DLAT)。 FDX1是蛋白質(zhì)硫辛酸化的上游調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)DLAT和DLST發(fā)生蛋白質(zhì)硫辛酸化，當(dāng)胞內(nèi)銅離子過量時(shí)，會使得這種蛋白質(zhì)硫辛酸化修飾減少，同時(shí)過量的Cu+會與硫辛酸化的DLAT結(jié)合，發(fā)生寡聚化生成低聚物，這種低聚物是不溶性的且對細(xì)胞具有毒性。由于組成丙酮酸脫氫酶的DLAT發(fā)生了寡聚化，使得丙酮酸脫氫酶活性丟失，這抑制了丙酮酸到乙酰CoA的轉(zhuǎn)化，并最終影響TCA循環(huán)。值得注意的是，在FDX1的調(diào)控下，細(xì)胞內(nèi)過量的銅離子抑制了Fe-S簇蛋白的合成，導(dǎo)致Fe-S簇蛋白丟失。 目前，銅死亡可以分為生理狀態(tài)下銅離子載體遞送銅離子進(jìn)入細(xì)胞誘導(dǎo)的銅死亡，及病理狀態(tài)下銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)失衡誘導(dǎo)的，如CTR1的過表達(dá)或ATP7b表達(dá)受抑制時(shí)，均會使得胞內(nèi)銅離子過載 研究思路 常用的生化檢測方法01 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是利用活性氧化物質(zhì)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的重要途徑。高濃度的活性氧（ROS）可破壞細(xì)胞的脂質(zhì)、核酸及蛋白質(zhì)，從而改變其功能甚至誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。多項(xiàng)研究表明過量銅可提升體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙；此外，銅也可與其他復(fù)合物結(jié)合從而放大該復(fù)合物的氧化應(yīng)激作用�？赏ㄟ^檢測SOD、POD、CAT活性和H2O2、MDA、GSH等含量來反映活性氧含量。02銅水平檢測銅在機(jī)體內(nèi)的含量需維持相對恒定，若穩(wěn)態(tài)失衡會通過多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，從而對機(jī)體造成不可逆的損傷。通過檢測銅離子的含量，可以評價(jià)銅死亡是否發(fā)生。 |
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