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Nat Methods∣大連化物所
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大連化物所生物技術(shù)研究部生物分離分析新材料與技術(shù)研究組（1809組）葉明亮研究員團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所羅成研究員團(tuán)隊(duì)合作，利用蛋白質(zhì)在結(jié)合配體后局部穩(wěn)定性的變化，開發(fā)了一種在復(fù)雜體系中可以同時(shí)高靈敏鑒定配體結(jié)合蛋白和結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)組學(xué)新方法。該方法無需對(duì)配體進(jìn)行化學(xué)修飾，廣譜適用于包括代謝物、藥物、污染物等不同結(jié)構(gòu)配體的靶蛋白質(zhì)分析。 研究人員發(fā)現(xiàn)，采用大量的胰蛋白酶對(duì)自然狀態(tài)下的蛋白質(zhì)進(jìn)行酶切，使之直接產(chǎn)生適合質(zhì)譜檢測(cè)的肽段，能夠?qū)ε潴w結(jié)合引起的局部穩(wěn)定性變化產(chǎn)生放大作用�；谠摪l(fā)現(xiàn)，研究人員開發(fā)了以肽段為中心的蛋白質(zhì)局部穩(wěn)定性探測(cè)方法（PEptide-centric Local Stability Assay，PELSA），用于配體靶蛋白質(zhì)的鑒定。PELSA方法無需對(duì)配體進(jìn)行化學(xué)修飾、不依賴親和力大小，直接能在細(xì)胞裂解液等復(fù)雜樣品中發(fā)現(xiàn)與配體結(jié)合發(fā)生局部穩(wěn)定性變化的蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)配體結(jié)合蛋白質(zhì)、結(jié)合位點(diǎn)以及局部親和力的系統(tǒng)解析。 PELSA方法具有較高的鑒定靈敏度，在模型藥物星孢菌素靶蛋白的鑒定中，與現(xiàn)有同類的技術(shù)（LiP-MS）相比，利用該方法的靶蛋白鑒定靈敏度提高了12倍；與目前廣泛使用但缺乏結(jié)合位點(diǎn)信息的熱蛋白質(zhì)組技術(shù)（TPP）相比，該方法的靶蛋白鑒定靈敏度提高了2.4倍。此外，劑量依賴的PELSA方法可以測(cè)定局部親和力，從而揭示生理狀態(tài)下蛋白質(zhì)在結(jié)合配體后三維結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化。研究人員將PELSA方法用于藥物、金屬離子、翻譯后修飾肽段及抗體等多種配體的結(jié)合蛋白鑒定，均展現(xiàn)出高靈敏的靶蛋白鑒定性能和精準(zhǔn)的結(jié)合區(qū)域定位能力，證明了PELSA方法可以作為一個(gè)通用的分析平臺(tái)，研究各種配體與蛋白的相互作用。 由于代謝物種類繁多，結(jié)構(gòu)多樣，有些分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，常以接近細(xì)胞生理濃度的親和力（微摩每升到毫摩每升）與感受蛋白相互作用，二者相互作用的解析長(zhǎng)期依賴于生物學(xué)家的生物學(xué)假設(shè)和實(shí)驗(yàn)，分析通量有限。本工作開發(fā)的PELSA方法非常適合代謝物靶蛋白質(zhì)的系統(tǒng)鑒定，研究人員利用PELSA方法一次性在HeLa細(xì)胞裂解液中鑒定到40個(gè)α-酮戊二酸的作用蛋白，其中有30個(gè)是大量文獻(xiàn)積累的已知作用蛋白，說明該方法靶蛋白鑒定的高靈敏度和高可信度。研究人員進(jìn)一步將PELSA方法應(yīng)用于葉酸、亮氨酸、富馬酸及琥珀酸等代謝物的作用蛋白鑒定，展示了該方法的廣譜適用性。 本工作開發(fā)的PELSA方法在代謝物、藥物及污染物的識(shí)別及作用機(jī)制解析等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。 相關(guān)研究成果以“A peptide-centric local stability assay enables proteome-scale identification of the protein targets and binding regions of diverse ligands”為題，于近日發(fā)表在《自然-方法》（Nature Methods）上。該工作的第一作者是1809組已畢業(yè)博士研究生李柯佳。上述工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、大連化物所創(chuàng)新基金等項(xiàng)目的支持。 |
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