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YX科研小助理新蟲 (小有名氣)
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甘波誼團隊cell綜述 ： 代謝性細胞死亡的多種機制
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2024年3月1日，安德森癌癥中心甘波誼教授團隊在Protein & Cell上發(fā)表了題Metabolic cell death in cancer：Ferroptosis, cuproptosis，disulfidptosis，and beyond 的綜述文章。 綜述總結(jié)了代謝性細胞死亡（包括鐵死亡、銅死亡、雙硫死亡等）各種機制，并探討了它們在癌癥治療中的潛在應(yīng)用。通過深入了解這些代謝性細胞死亡途徑的復(fù)雜性，可以為癌癥治療提供創(chuàng)新的策略。 鐵死亡（ferroptosis）鐵死亡是一種鐵依賴性的細胞死亡方式，其特征是細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的積累，這主要發(fā)生在多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷脂上。鐵死亡的關(guān)鍵因素包括脂質(zhì)代謝和鐵代謝。在脂質(zhì)代謝方面，涉及多不飽和脂肪酸的合成，例如通過長鏈脂肪酰輔酶A合成酶4（ACSL4）將自由脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶A，然后通過溶磷脂酰膽堿�；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）將脂肪酰輔酶A重新酯化為磷脂，生成PUFAs的磷脂。 在鐵代謝方面，細胞內(nèi)鐵的水平過高會促進脂質(zhì)過氧化，而鐵的吸收（例如，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白）、儲存（例如，通過鐵蛋白）、釋放（例如，通過NCOA4）和外排（例如，通過PROM2）等過程的擾動會影響細胞對鐵死亡的敏感性。 鐵死亡存在依賴GPX4和非GPX4的抗氧化系統(tǒng)來防御脂質(zhì)過氧化。GPX4是一種依賴硒的過氧化物酶，能夠?qū)⒅|(zhì)過氧化物還原為無害的醇類物質(zhì)。非GPX4依賴的抗氧化系統(tǒng)包括泛醌（CoQH2）、四氫生物蝶呤（BH4）和還原型維生素K等，它們通過抑制脂質(zhì)過氧化來防御鐵死亡。 鐵死亡在癌癥治療中具有潛在的應(yīng)用前景。通過抑制鐵死亡防御機制，可以誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生鐵死亡，而通過增強鐵死亡敏感性，可以增強傳統(tǒng)癌癥治療方法的療效。一些化合物，如erastin、imidazole ketone erastin (IKE)、sulfasalazine和sorafenib，已被證明可以誘導(dǎo)鐵死亡，并在癌細胞中發(fā)揮抗癌作用。因此，探索鐵死亡在癌癥治療中的應(yīng)用具有重要的意義。 銅死亡（cuproptosis）銅死亡（cuproptosis）是一種由細胞內(nèi)銅過量積累引起的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式。細胞內(nèi)銅過量積累導(dǎo)致一系列代謝變化，這些代謝變化導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷，脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷最終導(dǎo)致細胞死亡。 細胞通過一系列復(fù)雜的機制來維持細胞內(nèi)外銅的平衡，包括銅的吸收、使用、儲存和外排。 細胞外的銅通過銅離子載體（例如，elesclomol）或轉(zhuǎn)運體（CTR1和DMT1）運輸?shù)郊毎麅?nèi)。細胞內(nèi)銅主要通過線粒體氧化酶等銅依賴性酶發(fā)揮作用，而多余的銅則通過銅輸出蛋白ATP7A和ATP7B被轉(zhuǎn)運至細胞外，以維持細胞內(nèi)銅的平衡。 當(dāng)細胞內(nèi)外銅的平衡被破壞，細胞內(nèi)銅濃度異常升高時，銅與線粒體內(nèi)膜上的關(guān)鍵代謝酶，如二氫脂酰氨轉(zhuǎn)乙酰酶（DLAT）等，發(fā)生脂�；磻�(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集和細胞死亡。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些可以誘導(dǎo)銅死亡的銅離子載體化合物（如Elesclomol），這些化合物可以誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生銅死亡，具有潛在的癌癥治療應(yīng)用前景。 雙硫死亡（disulfidptosis）雙硫死亡（disulfidptosis）是一種由細胞內(nèi)雙硫化物積累引起的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式。 細胞通過胱氨酸攝入、還原和代謝來維持硫的平衡。 ◆胱氨酸攝入：細胞通過胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸攝入，將胱氨酸從細胞外攝入到細胞內(nèi)。 ◆胱氨酸還原：細胞內(nèi)胱氨酸被還原成半胱氨酸，這一過程消耗NADPH，并產(chǎn)生過量的硫。 ◆硫的代謝：過量的硫會形成二硫鍵，這些二硫鍵可以與細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，影響其結(jié)構(gòu)和功能。 當(dāng)胱氨酸攝入過多，或者NADPH供應(yīng)不足時，細胞內(nèi)會積累過量的硫，形成大量的二硫鍵，這些二硫鍵可以與細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，影響其結(jié)構(gòu)和功能，從而引起細胞死亡。 雙硫死亡在癌癥治療中可能具有應(yīng)用前景，尤其是對于SLC7A11高表達的癌癥。SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運體，其高表達會導(dǎo)致細胞對胱氨酸的攝入增加，從而增加細胞內(nèi)硫的含量。在某些癌癥中，如KEAP1缺失的肺癌，SLC7A11的表達增加，使細胞對葡萄糖的依賴增加，從而增加細胞內(nèi)二硫鍵的形成，引起雙硫死亡。 溶酶體鋅依賴性細胞死亡（lysozincrosis）溶酶體鋅依賴性細胞死亡（lysozincrosis）是一種由TRPML1特異性合成激動劑(ML-SAs)誘導(dǎo)的快速溶酶體鋅依賴性細胞死亡。 其主要機制包括：ML-SAs激活TRPML1通道，促使溶酶體釋放鋅。釋放的鋅通過多種機制導(dǎo)致線粒體損傷和ATP迅速耗竭。線粒體損傷和ATP耗竭最終導(dǎo)致細胞死亡。 高表達TRPML1的細胞對溶酶體鋅依賴性細胞死亡更敏感。溶酶體鋅依賴性細胞死亡已在小鼠黑色素瘤模型中顯示出抗腫瘤作用，可能為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和其他惡性腫瘤提供新的策略。 堿化死亡（Alkaliptosis）細胞內(nèi)堿化死亡（alkaliptosis）是一種由細胞內(nèi)堿性化引起的細胞死亡方式。這種死亡方式與細胞內(nèi)pH值的調(diào)控密切相關(guān)。細胞內(nèi)pH值的改變可以影響細胞內(nèi)的多種生理過程，包括酶活性、細胞骨架的穩(wěn)定性等。當(dāng)細胞內(nèi)pH值升高時，這些生理過程可能會受到干擾，從而導(dǎo)致細胞死亡。 已知IKBKB-NF-κB途徑依賴性碳酸酐酶9（CA9）的下調(diào)可以誘導(dǎo)堿化死亡的發(fā)生。 經(jīng)典NF-κB通路激活導(dǎo)致IKK蛋白復(fù)合體的招募和激活，該復(fù)合體由CHUK、IKBKB和IKBKG組成。隨后，IKK蛋白復(fù)合體磷酸化并降解NFKBIA，導(dǎo)致NFKB1或RELA的核易位，從而促進CA9的轉(zhuǎn)錄抑制。 由于癌細胞通常存在pH值的失調(diào)，因此通過誘導(dǎo)堿性死亡，可以開發(fā)出新的癌癥治療策略。此外，JTC801等藥物可以針對癌細胞的特異性，而不會對正常細胞造成嚴重影響，從而提高治療的特異性和有效性。 總結(jié)與展望這篇綜述回顧了癌癥中代謝性細胞死亡機制的研究進展，強調(diào)了這些機制在治療癌癥中的潛在價值。研究發(fā)現(xiàn)，代謝性細胞死亡機制是一個復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，每種機制都具有獨特的潛在治療干預(yù)價值。 綜述中討論的所有細胞死亡機制，除鐵死亡外，都是在近年被發(fā)現(xiàn)的，其潛在機制仍有待進一步探索。 這些細胞死亡途徑的共同特點是它們都是由細胞代謝失衡引起的，這種失衡可能由金屬或營養(yǎng)素的耗竭或過量引起，這凸顯了細胞代謝與調(diào)節(jié)各種細胞死亡模式的復(fù)雜相互作用。未來的研究可能會揭示這些代謝性細胞死亡機制之間的更多相似性和差異，從而為癌癥治療提供新的策略。 另一個重要的未來研究領(lǐng)域是探究這些細胞死亡機制之間的相互作用。 ◆ 例如，鐵死亡與雙硫死亡之間的相互作用是由SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸運輸所體現(xiàn)的。SLC7A11促進胱氨酸進入細胞質(zhì)。細胞質(zhì)中的胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的關(guān)鍵前體，而GSH是GPX4介導(dǎo)的鐵死亡抑制所必需的輔助因子。然而，在NADPH耗竭的條件下，細胞質(zhì)中胱氨酸的過量積累會誘導(dǎo)雙硫死亡。 ◆最近的研究揭示了鐵死亡與銅死亡之間的一些額外的交叉對話，例如，GPX4介導(dǎo)的鐵死亡防御的關(guān)鍵輔因子GSH也作為細胞內(nèi)銅的螯合劑，從而抑制銅死亡。 ◆此外，最近的一項研究顯示，銅可以通過誘導(dǎo)GPX4的溶酶體降解來促進鐵死亡，而銅螯合劑反過來又顯示出抑制鐵死亡的能力。 這些研究共同強調(diào)了鐵死亡、硫死亡和銅死亡之間的復(fù)雜相互作用。鑒于這些細胞死亡途徑的相對較新發(fā)現(xiàn)，預(yù)計進一步的探索將揭示它們之間更多的交叉對話和相互依賴性。對這些動態(tài)交互的全面理解可能為開發(fā)新的治療干預(yù)提供新的見解。 |
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