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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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甘波誼團(tuán)隊(duì)cell綜述 ： 代謝性細(xì)胞死亡的多種機(jī)制
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2024年3月1日，安德森癌癥中心甘波誼教授團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell上發(fā)表了題Metabolic cell death in cancer：Ferroptosis, cuproptosis，disulfidptosis，and beyond 的綜述文章。 綜述總結(jié)了代謝性細(xì)胞死亡（包括鐵死亡、銅死亡、雙硫死亡等）各種機(jī)制，并探討了它們在癌癥治療中的潛在應(yīng)用。通過深入了解這些代謝性細(xì)胞死亡途徑的復(fù)雜性，可以為癌癥治療提供創(chuàng)新的策略。 鐵死亡（ferroptosis）鐵死亡是一種鐵依賴性的細(xì)胞死亡方式，其特征是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的積累，這主要發(fā)生在多不飽和脂肪酸（PUFAs）的磷脂上。鐵死亡的關(guān)鍵因素包括脂質(zhì)代謝和鐵代謝。在脂質(zhì)代謝方面，涉及多不飽和脂肪酸的合成，例如通過長鏈脂肪酰輔酶A合成酶4（ACSL4）將自由脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂肪酰輔酶A，然后通過溶磷脂酰膽堿�；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）將脂肪酰輔酶A重新酯化為磷脂，生成PUFAs的磷脂。 在鐵代謝方面，細(xì)胞內(nèi)鐵的水平過高會促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，而鐵的吸收（例如，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白）、儲存（例如，通過鐵蛋白）、釋放（例如，通過NCOA4）和外排（例如，通過PROM2）等過程的擾動會影響細(xì)胞對鐵死亡的敏感性。 鐵死亡存在依賴GPX4和非GPX4的抗氧化系統(tǒng)來防御脂質(zhì)過氧化。GPX4是一種依賴硒的過氧化物酶，能夠?qū)⒅|(zhì)過氧化物還原為無害的醇類物質(zhì)。非GPX4依賴的抗氧化系統(tǒng)包括泛醌（CoQH2）、四氫生物蝶呤（BH4）和還原型維生素K等，它們通過抑制脂質(zhì)過氧化來防御鐵死亡。 鐵死亡在癌癥治療中具有潛在的應(yīng)用前景。通過抑制鐵死亡防御機(jī)制，可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而通過增強(qiáng)鐵死亡敏感性，可以增強(qiáng)傳統(tǒng)癌癥治療方法的療效。一些化合物，如erastin、imidazole ketone erastin (IKE)、sulfasalazine和sorafenib，已被證明可以誘導(dǎo)鐵死亡，并在癌細(xì)胞中發(fā)揮抗癌作用。因此，探索鐵死亡在癌癥治療中的應(yīng)用具有重要的意義。 銅死亡（cuproptosis）銅死亡（cuproptosis）是一種由細(xì)胞內(nèi)銅過量積累引起的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。細(xì)胞內(nèi)銅過量積累導(dǎo)致一系列代謝變化，這些代謝變化導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷，脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 細(xì)胞通過一系列復(fù)雜的機(jī)制來維持細(xì)胞內(nèi)外銅的平衡，包括銅的吸收、使用、儲存和外排。 細(xì)胞外的銅通過銅離子載體（例如，elesclomol）或轉(zhuǎn)運(yùn)體（CTR1和DMT1）運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)銅主要通過線粒體氧化酶等銅依賴性酶發(fā)揮作用，而多余的銅則通過銅輸出蛋白ATP7A和ATP7B被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，以維持細(xì)胞內(nèi)銅的平衡。 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)外銅的平衡被破壞，細(xì)胞內(nèi)銅濃度異常升高時(shí)，銅與線粒體內(nèi)膜上的關(guān)鍵代謝酶，如二氫脂酰氨轉(zhuǎn)乙酰酶（DLAT）等，發(fā)生脂�；磻�(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集和細(xì)胞死亡。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些可以誘導(dǎo)銅死亡的銅離子載體化合物（如Elesclomol），這些化合物可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生銅死亡，具有潛在的癌癥治療應(yīng)用前景。 雙硫死亡（disulfidptosis）雙硫死亡（disulfidptosis）是一種由細(xì)胞內(nèi)雙硫化物積累引起的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。 細(xì)胞通過胱氨酸攝入、還原和代謝來維持硫的平衡。 ◆胱氨酸攝入：細(xì)胞通過胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸攝入，將胱氨酸從細(xì)胞外攝入到細(xì)胞內(nèi)。 ◆胱氨酸還原：細(xì)胞內(nèi)胱氨酸被還原成半胱氨酸，這一過程消耗NADPH，并產(chǎn)生過量的硫。 ◆硫的代謝：過量的硫會形成二硫鍵，這些二硫鍵可以與細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，影響其結(jié)構(gòu)和功能。 當(dāng)胱氨酸攝入過多，或者NADPH供應(yīng)不足時(shí)，細(xì)胞內(nèi)會積累過量的硫，形成大量的二硫鍵，這些二硫鍵可以與細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，影響其結(jié)構(gòu)和功能，從而引起細(xì)胞死亡。 雙硫死亡在癌癥治療中可能具有應(yīng)用前景，尤其是對于SLC7A11高表達(dá)的癌癥。SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體，其高表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞對胱氨酸的攝入增加，從而增加細(xì)胞內(nèi)硫的含量。在某些癌癥中，如KEAP1缺失的肺癌，SLC7A11的表達(dá)增加，使細(xì)胞對葡萄糖的依賴增加，從而增加細(xì)胞內(nèi)二硫鍵的形成，引起雙硫死亡。 溶酶體鋅依賴性細(xì)胞死亡（lysozincrosis）溶酶體鋅依賴性細(xì)胞死亡（lysozincrosis）是一種由TRPML1特異性合成激動劑(ML-SAs)誘導(dǎo)的快速溶酶體鋅依賴性細(xì)胞死亡。 其主要機(jī)制包括：ML-SAs激活TRPML1通道，促使溶酶體釋放鋅。釋放的鋅通過多種機(jī)制導(dǎo)致線粒體損傷和ATP迅速耗竭。線粒體損傷和ATP耗竭最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 高表達(dá)TRPML1的細(xì)胞對溶酶體鋅依賴性細(xì)胞死亡更敏感。溶酶體鋅依賴性細(xì)胞死亡已在小鼠黑色素瘤模型中顯示出抗腫瘤作用，可能為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和其他惡性腫瘤提供新的策略。 堿化死亡（Alkaliptosis）細(xì)胞內(nèi)堿化死亡（alkaliptosis）是一種由細(xì)胞內(nèi)堿性化引起的細(xì)胞死亡方式。這種死亡方式與細(xì)胞內(nèi)pH值的調(diào)控密切相關(guān)。細(xì)胞內(nèi)pH值的改變可以影響細(xì)胞內(nèi)的多種生理過程，包括酶活性、細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性等。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)pH值升高時(shí)，這些生理過程可能會受到干擾，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 已知IKBKB-NF-κB途徑依賴性碳酸酐酶9（CA9）的下調(diào)可以誘導(dǎo)堿化死亡的發(fā)生。 經(jīng)典NF-κB通路激活導(dǎo)致IKK蛋白復(fù)合體的招募和激活，該復(fù)合體由CHUK、IKBKB和IKBKG組成。隨后，IKK蛋白復(fù)合體磷酸化并降解NFKBIA，導(dǎo)致NFKB1或RELA的核易位，從而促進(jìn)CA9的轉(zhuǎn)錄抑制。 由于癌細(xì)胞通常存在pH值的失調(diào)，因此通過誘導(dǎo)堿性死亡，可以開發(fā)出新的癌癥治療策略。此外，JTC801等藥物可以針對癌細(xì)胞的特異性，而不會對正常細(xì)胞造成嚴(yán)重影響，從而提高治療的特異性和有效性。 總結(jié)與展望這篇綜述回顧了癌癥中代謝性細(xì)胞死亡機(jī)制的研究進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了這些機(jī)制在治療癌癥中的潛在價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，代謝性細(xì)胞死亡機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)，每種機(jī)制都具有獨(dú)特的潛在治療干預(yù)價(jià)值。 綜述中討論的所有細(xì)胞死亡機(jī)制，除鐵死亡外，都是在近年被發(fā)現(xiàn)的，其潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。 這些細(xì)胞死亡途徑的共同特點(diǎn)是它們都是由細(xì)胞代謝失衡引起的，這種失衡可能由金屬或營養(yǎng)素的耗竭或過量引起，這凸顯了細(xì)胞代謝與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞死亡模式的復(fù)雜相互作用。未來的研究可能會揭示這些代謝性細(xì)胞死亡機(jī)制之間的更多相似性和差異，從而為癌癥治療提供新的策略。 另一個(gè)重要的未來研究領(lǐng)域是探究這些細(xì)胞死亡機(jī)制之間的相互作用。 ◆ 例如，鐵死亡與雙硫死亡之間的相互作用是由SLC7A11介導(dǎo)的胱氨酸運(yùn)輸所體現(xiàn)的。SLC7A11促進(jìn)胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞質(zhì)中的胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的關(guān)鍵前體，而GSH是GPX4介導(dǎo)的鐵死亡抑制所必需的輔助因子。然而，在NADPH耗竭的條件下，細(xì)胞質(zhì)中胱氨酸的過量積累會誘導(dǎo)雙硫死亡。 ◆最近的研究揭示了鐵死亡與銅死亡之間的一些額外的交叉對話，例如，GPX4介導(dǎo)的鐵死亡防御的關(guān)鍵輔因子GSH也作為細(xì)胞內(nèi)銅的螯合劑，從而抑制銅死亡。 ◆此外，最近的一項(xiàng)研究顯示，銅可以通過誘導(dǎo)GPX4的溶酶體降解來促進(jìn)鐵死亡，而銅螯合劑反過來又顯示出抑制鐵死亡的能力。 這些研究共同強(qiáng)調(diào)了鐵死亡、硫死亡和銅死亡之間的復(fù)雜相互作用。鑒于這些細(xì)胞死亡途徑的相對較新發(fā)現(xiàn)，預(yù)計(jì)進(jìn)一步的探索將揭示它們之間更多的交叉對話和相互依賴性。對這些動態(tài)交互的全面理解可能為開發(fā)新的治療干預(yù)提供新的見解。 |
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