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科研顧問_Gu新蟲 (小有名氣)
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Nature突破性進展！揭秘阿爾茲海默癥患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白與tau蛋白的高清圖譜
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阿爾茲海默癥（AD）一種以進行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，目前其病因和發(fā)病機制尚不明確。 β淀粉樣蛋白(Aβ)級聯(lián)假說是目前AD的發(fā)病機制中最經(jīng)典的學(xué)說，該假說認(rèn)為老年斑中過度沉積的Aβ是導(dǎo)致AD病理生理改變的始動因素，tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)元丟失，突觸損傷等病理改變是由Aβ沉積引起的一系列級聯(lián)反應(yīng)。 圖片 DOI: 10.1126/sciadv.aaw6404 7月10日，利茲大學(xué)的研究團隊在Nature發(fā)表了一篇題為“CryoET of β-amyloid and tau within postmortem Alzheimer’s disease brain”的文章。該研究團隊通過冷凍電子斷層掃描技術(shù)（CryoET）成功繪制出大腦內(nèi)蛋白質(zhì)的三維分布圖，直觀展示了β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白在發(fā)病人腦中的復(fù)雜形態(tài)。 圖片 為了探究發(fā)病患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白與Tau蛋白的變化，作者使用了帶熒光（MX04）的抗體來標(biāo)記蛋白，通過cyto-CLEM成像定位Aβ和tau的位置。這也是首次對AD患者腦內(nèi)Aβ和tau進行的原位成像研究。 分析樣本來自一位70歲的女性AD患者，在患者死后約6小時取腦樣本經(jīng)液氮急凍保存。后解凍再高壓-188℃急凍，制備成70nm的薄片進行cyto-CLEM成像。 病理切片結(jié)果顯示有大量的淀粉樣斑塊、tau纏結(jié)、tau絲和少量的穿過顳中回的腦淀粉樣血管病血管。免疫組織化學(xué)和生物化學(xué)特征鑒定為AD并排除其他常見神經(jīng)退行性疾病的可能。 圖片 （a）死后阿爾茨海默�。ˋD）捐贈者中Aβ/APP病理的免疫組織化學(xué)檢測；（b）WB檢測檢測tau 46；（c）在AD死后捐贈者大腦中使用熒光共聚焦顯微鏡檢測（從左至右）淀粉樣蛋白（MX04）、Aβ/APP（4G8）、磷酸化Tau（AT8）以及它們的合并圖像；（d）冷凍光電聯(lián)用技術(shù)流程圖；（e）AD死后大腦活檢組織的高壓冷凍固定冷凍熒光顯微鏡圖像；（f）tau纏結(jié)和纏結(jié)絲；（g）MX04標(biāo)記的β-淀粉樣蛋白斑塊 掃描電鏡可觀察到Aβ原纖維結(jié)構(gòu)在斑塊內(nèi)形成平行陣列或晶格結(jié)構(gòu)，與此前在FAD小鼠模型中觀察到的一致。 Aβ斑塊與各種膜結(jié)合的亞細(xì)胞區(qū)室和相關(guān)的大分子成分相互交錯，包括細(xì)胞外囊泡、細(xì)胞外液滴、70-200 nm立方體顆粒和膜碎片。其中立方體顆粒和膜碎片并未在FAD小鼠模型的腦組織切片中觀察到。 膜碎片可能是PMI和凍融過程中產(chǎn)生的，而細(xì)胞外立方體顆粒的結(jié)構(gòu)與載脂蛋白E（ApoE）和前黑色素體蛋白相關(guān)腔內(nèi)囊泡的立方體滴狀結(jié)構(gòu)相似，因此猜測可能是某種脂蛋白。 圖片 （h）β-淀粉樣蛋白斷層切片：青色箭頭：原纖維；黃色箭頭：細(xì)胞外立方顆粒；紅色箭頭：細(xì)胞外液滴；粉紅色箭頭：細(xì)胞外囊泡；深綠色箭頭：亞細(xì)胞室；淺綠色箭頭：質(zhì)膜室破裂；白色箭頭：刀損傷（i）3D重建 tau蛋白以300-800nm的平行簇狀排列的細(xì)絲形式存在，位于神經(jīng)突起和髓鞘化軸突的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)以及細(xì)胞外。胞外tau蛋白簇位于髓鞘化軸突外一個受損的線粒體旁邊，且附近沒有發(fā)現(xiàn)包裹它們的質(zhì)膜。由此作者猜測tau蛋白沉積可能與線粒體損傷有關(guān)。 圖片 （h）tau蛋白斷層切片：橙色：tau細(xì)絲；棕色：髓鞘軸突；綠色：亞細(xì)胞區(qū)室；藍色：細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)合的細(xì)胞器 （b）3D重建 先前的研究表明，AD中的tau細(xì)絲具有成對的螺旋細(xì)絲與直細(xì)絲兩種形態(tài)。本研究進一步發(fā)現(xiàn)，相同形態(tài)的細(xì)絲更傾向于彼此鄰近排列。作者推測可能是tau細(xì)絲間存在的極性相互作用，促使它們形成了非隨機的空間排布。 相比之下，由于Aβ細(xì)絲較小，可能缺乏足夠的相互作用面或強度來達成類似的有序排列。 圖片 （左）β-淀粉樣蛋白原纖維和（右）tau細(xì)絲的組織內(nèi)結(jié)構(gòu) 作者最后表示，這篇文章進行的原位結(jié)構(gòu)探索流程可以應(yīng)用于更大規(guī)模、具有多樣性的AD捐贈者群體，用于研究不同的腦區(qū)和AD的早期階段，分析在不同結(jié)構(gòu)中的淀粉樣蛋白空間組織與個體神經(jīng)病理特征之間的關(guān)系。 此外，該方法也可以應(yīng)用于其他神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病、亨廷頓氏病等。雖然這些疾病的病理表現(xiàn)和發(fā)病機制各不相同，但它們在淀粉樣蛋白沉積方面可能存在共性或重疊。將原位結(jié)構(gòu)工作流程應(yīng)用于這些疾病，可以揭示它們之間在淀粉樣蛋白沉積方面的相似性和差異性，為跨疾病研究提供新的視角。 文章來源：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07680-x |
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