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yexuqing木蟲之王 (文學(xué)泰斗)
太陽系系主任
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2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎?wù)雇?
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2024年10月7日，備受關(guān)注的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎將再次率先揭曉，近年來備受關(guān)注的CAR-T療法無疑是今年的獲獎大熱門之一。作為該領(lǐng)域的先驅(qū)，Carl June和Michel Sadelain等人因其杰出的貢獻(xiàn)近年來也接連斬獲多項有著“諾獎風(fēng)向標(biāo)”之稱的科學(xué)大獎。 2023年9月，Carl June榮獲“2024年科學(xué)突破獎”；緊接著他又入選了科睿唯安2023年度的“引文桂冠獎”名單；今年的4月12日，Zelig Eshhar和Michel Sadelain獲得有著“小諾貝爾獎”之稱的“蓋爾德納獎”（Canada Gairdner Awards）的表彰。他們也是今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的有力競爭者。在過去的十多年里，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)深刻改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，成功治療了以前無法治愈的癌癥。2012年，Carl June及其團(tuán)隊首次使用CAR-T療法成功治療了一名復(fù)發(fā)急性白血病患者，這一成就被醫(yī)學(xué)界譽為奇跡。 作為一種創(chuàng)新且革命性的療法，CAR-T為無數(shù)癌癥患者帶來了新的希望。2017年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)CAR-T療法上市，如今，已有6款CAR-T療法獲得FDA批準(zhǔn)用于治療白血病和淋巴瘤等血液類癌癥，我國也有多款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市。 什么是CAR-T？ CAR-T治療又稱嵌合抗原受體T細(xì)胞治療，通過嵌合抗原受體(CAR)的體外引入和表達(dá)，將某位患者自身的T細(xì)胞設(shè)計為靶向可作為癌細(xì)胞分子信標(biāo)的特定表面抗原。輸注后CAR-T細(xì)胞充當(dāng)“活藥物”，利用T細(xì)胞的細(xì)胞毒性來識別和殺死表達(dá)該標(biāo)志物的細(xì)胞。 CAR-T技術(shù)在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤具有極大的優(yōu)勢，近年來，科學(xué)家們一直在嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于血液癌癥以外的癌癥類型，如各種實體瘤。并且，CAR-T療法的下一步可能超越癌癥，在自身免疫疾病傳染病等方面得到潛在的應(yīng)用。 當(dāng)然，抱著審慎的態(tài)度，即便是在血液系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域，目前也僅有六種CAR-T療法獲得FDA準(zhǔn)許用于B細(xì)胞來源的血液系統(tǒng)腫瘤，而CAR-T技術(shù)用于實體腫瘤和腫瘤之外其他疾病的道路仍然漫長且曲折。 CAR-T的起源 在19世紀(jì)末期至20世紀(jì)初期，癌癥免疫學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)William Coley醫(yī)生，通過應(yīng)用所謂的“Coley毒素”，邁出了癌癥免疫療法的第一步。盡管受到當(dāng)時科技水平的限制，人們尚未能完全揭示其背后的機制。隨著時間的推移，人們對免疫系統(tǒng)的深入研究揭示了這些由細(xì)菌和病毒組成的混合物能夠激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，通過一系列的免疫反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的退化。 Steven Rosenberg（圖片來源：參考資料1） 最初，以Steven Rosenberg為代表的科學(xué)家們從腫瘤周圍或血液中提取T細(xì)胞，經(jīng)過體外擴增后再回輸至患者體內(nèi)，以增強其抗腫瘤能力。雖然這種方法在部分患者中顯示出積極效果，但在更廣泛的患者群體中，其療效和持續(xù)性仍然有限。 Prof. Zelig Eshhar（圖片來源：參考資料2） 進(jìn)一步的研究揭示，癌細(xì)胞有時會“掩蓋”自己的特征，使得即使T細(xì)胞數(shù)量充足，也無法有效識別和消滅癌細(xì)胞。為了解決這一問題，以色列科學(xué)家Prof. Zelig Eshhar提出了提出了一種創(chuàng)新的方法：提取腫瘤的特征性信息，即腫瘤特異性抗原，并通過實驗室技術(shù)將這些信息的識別片段整合到T細(xì)胞中，從而提高T細(xì)胞對癌細(xì)胞的識別和攻擊能力。 這就是嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）療法的起源。CAR-T細(xì)胞療法的核心在于將能夠識別特定抗原（主要是癌細(xì)胞表面的標(biāo)志物）的受體嵌入T細(xì)胞，賦予它們特異性地識別并攻擊帶有特定抗原的癌細(xì)胞的能力。1989年，第一代CAR-T細(xì)胞療法的問世，為后續(xù)的CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。 CAR-T的基本原理 CAR是一種通過基因工程合成的細(xì)胞表面受體，由以下幾個部分組成： CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和制備，從第一代到第五代CAR-T細(xì)胞（圖片來源：參考資料3） 1.抗原識別域（Antigen Recognition Domain）：scFv（單鏈可變片段）由VH（重鏈可變區(qū)）和VL（輕鏈可變區(qū)）組成，這部分負(fù)責(zé)識別癌細(xì)胞表面的特定抗原，這決定了治療方法的靶向性。 2.鉸鏈區(qū)（Hinge Region）：是一段序列，它使得抗原結(jié)合域能夠暴露于目標(biāo)抗原面前，其長度通常由目標(biāo)抗原的位置決定。 3.跨膜域（Transmembrane Domain）：這是CAR結(jié)構(gòu)中的一個關(guān)鍵部分，通常來源于天然T細(xì)胞受體或某些細(xì)胞表面蛋白，它幫助CAR-T細(xì)胞將CAR結(jié)構(gòu)錨定在細(xì)胞膜上。 4.細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域（Intracellular Signaling Domains）：是目前研究最為廣泛的領(lǐng)域，也是影響CAR免疫細(xì)胞抗腫瘤活性的關(guān)鍵。這些域負(fù)責(zé)在T細(xì)胞識別并結(jié)合抗原后，激活T細(xì)胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。基于對這個區(qū)域的研究和改進(jìn)，產(chǎn)生了第三代CAR結(jié)構(gòu)。第一代CAR結(jié)構(gòu)只包含單一的CD3 ζ信號區(qū)域，而T細(xì)胞的激活不僅需要TCR-CD3的激活，還需要共刺激信號CD28的激活；因此，這限制了第一代CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性和體內(nèi)的存活能力。 基于此，第二代和第三代CAR結(jié)構(gòu)增加了CD28或4-1BB共刺激域，甚至結(jié)合了一些共刺激域以實現(xiàn)更好的抗腫瘤效果。第四代也稱為“裝甲”CAR-T細(xì)胞，它們不僅包含共刺激信號域，還能分泌細(xì)胞因子，增強局部免疫反應(yīng)。第五代目前還在研發(fā)中，可能包括更復(fù)雜的設(shè)計，如條件性激活、靶向多個抗原或使用基因編輯技術(shù)提高安全性和有效性。 已有的CAR-T療法 目前，通過FDA審批的六種CAR-T細(xì)胞療法主要靶向B細(xì)胞表面標(biāo)記物。其中，四種藥物針對CD19（諾華的Kymriah、凱特制藥的Yescarta、吉利德的Tecartus、百時美施貴寶的Breyanzi），用于治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL-B）、大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤以及套細(xì)胞淋巴瘤。CD19是B細(xì)胞表面常見的標(biāo)記物，這些藥物通過靶向CD19可以有效地識別并殺滅惡性B細(xì)胞，從而在多種B細(xì)胞淋巴瘤和白血病中取得顯著療效。 CAR-T療法的時間線（圖片來源：參考資料3） 另外兩款CAR-T藥物則靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM），包括百時美施貴寶的Abecma和傳奇生物的Cilta-cel。BCMA是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，CAR-T療法通過靶向BCMA能夠特異性地攻擊并清除骨髓瘤細(xì)胞。 此外，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也批準(zhǔn)了幾款CAR-T藥物的上市，如阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液等，這些藥物將進(jìn)一步豐富CAR-T治療的選擇。 除了上述已上市的CAR-T細(xì)胞療法外，全球各研究團(tuán)隊仍在開發(fā)具有前景的CAR-T療法。目前，這些療法主要針對CD19、CD20、BCMA和CD22等靶點。此外，CD38、CD133和Siglec-6等新興靶點也引起了廣泛關(guān)注。 針對腫瘤的CAR-T CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn) 減輕或阻斷CAR-T細(xì)胞耗竭的策略（圖片來源：參考資料4） 在血液腫瘤中，CAR-T細(xì)胞療法面臨的主要障礙是T細(xì)胞的持續(xù)存在。盡管初始反應(yīng)強烈，但長期療效的變異性和癌癥復(fù)發(fā)仍是問題。影響工程細(xì)胞壽命的因素包括記憶樣T細(xì)胞亞群的存活、T細(xì)胞耗竭和細(xì)胞因子信號動態(tài)。癌細(xì)胞也可能通過丟失靶向抗原來逃避CAR-T細(xì)胞，這種現(xiàn)象被稱為抗原丟失復(fù)發(fā)。 此外，還可能發(fā)生顯著的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）和血吞噬性淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH），也稱為巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS）。這些副作用是由激活的T細(xì)胞和髓樣細(xì)胞分泌的高水平促炎細(xì)胞因子引起的。對于實體腫瘤，CAR-T細(xì)胞療法的療效受到解剖和生理障礙的限制，如將T細(xì)胞輸送到腫瘤部位的困難和復(fù)雜且敵對的腫瘤微環(huán)境（TME）。TME的特征包括缺氧、酸性和免疫抑制細(xì)胞及分子的存在，這可能嚴(yán)重限制工程細(xì)胞的功能并誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。 組合療法的開發(fā) CAR-T組合療法增強CAR-T療效（圖片來源：參考資料5） 為了克服這些挑戰(zhàn)，研究人員開發(fā)了將CAR-T細(xì)胞與其他現(xiàn)有療法（如抗體、病毒和小分子）結(jié)合的策略。這些組合療法的目標(biāo)不僅是提高工程細(xì)胞的療效，還可以減輕相關(guān)的毒性，從而擴大治療范圍并改善安全性。 CAR-T細(xì)胞組合療法的未來 首先，優(yōu)化劑量計劃和治療時間是提高組合療法效果的關(guān)鍵，這包括確定最佳的給藥順序和劑量，以確保療效最大化同時減少副作用。其次，減少組合療法的附加毒性是提高患者生活質(zhì)量和治療依從性的重要途徑，研究人員正在探索如何通過藥物設(shè)計和給藥策略來減輕這些毒性。 此外，識別預(yù)測生物標(biāo)志物對于預(yù)測患者對治療的反應(yīng)和選擇最合適的治療方案至關(guān)重要。這些生物標(biāo)志物可以幫助醫(yī)生預(yù)測哪些患者最有可能從特定組合療法中受益，從而實現(xiàn)個性化醫(yī)療。同時，探索新的組合療法，如STING激動劑、針對LAG-3、TIM-3和TIGIT的免疫檢查點抑制劑，以及表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，可能會為CAR-T細(xì)胞療法提供新的增強途徑，通過激活或抑制特定免疫途徑來提高抗腫瘤效果。 最后，研究如何通過減少毒性來增加治療指數(shù)，以及如何通過針對IFNg的單克隆抗體等方法提高CAR-T細(xì)胞療法的安全性，是確�；颊吣軌虬踩邮苤委煹闹匾芯糠较�。 腫瘤之外的CAR-T 與癌癥相比，CAR-T療法在其他疾病中的優(yōu)勢（圖片來源：參考資料6） 在非癌癥情境中，許多在實體腫瘤中面臨的挑戰(zhàn)不那么明顯。例如，腫瘤細(xì)胞的負(fù)擔(dān)通常很大，需要大量輸注CAR-T細(xì)胞，這與高水平的細(xì)胞毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險增加以及由于CAR-T細(xì)胞遷移的可能性增加而導(dǎo)致的靶向、非腫瘤毒性有關(guān)。相比之下，非癌癥疾病的靶細(xì)胞群體明顯較少。 此外，在癌癥中，幾乎100%的腫瘤細(xì)胞必須被消除，而在其他疾病中，部分清除病理細(xì)胞可能就足以產(chǎn)生治療效果。癌細(xì)胞通常還攜帶高突變負(fù)荷，具有顯著的基因組異質(zhì)性，可能會導(dǎo)致抗原逃逸。相比之下，大多數(shù)慢性疾病的突變負(fù)荷和遺傳異質(zhì)性相對較低。 目前，一些早期研究結(jié)果顯示，CAR-T細(xì)胞療法在非腫瘤疾病中的潛在應(yīng)用包括自身免疫疾病、心臟纖維化、衰老相關(guān)疾病和慢性感染。 CAR-T 細(xì)胞有望治療多種疾�。▓D片來源：參考資料6） 自身免疫疾病 CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫疾病中的應(yīng)用主要針對那些由特定細(xì)胞群異常引起的疾病。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種由B細(xì)胞異�；罨鸬募膊。ㄟ^使用靶向CD19的CAR-T細(xì)胞，可以特異性地清除這些異常B細(xì)胞，從而緩解SLE癥狀。 心臟纖維化 心臟纖維化是心臟病的一種常見并發(fā)癥，其特點是心臟組織被纖維組織替代，導(dǎo)致心臟功能下降。研究表明，通過使用靶向纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）的CAR-T細(xì)胞，可以減少心臟纖維化并恢復(fù)心臟功能。 衰老相關(guān)疾病 對于某些難以根治的慢性感染，如HIV，CAR-T細(xì)胞療法提供了一種新的治療策略。通過設(shè)計能夠特異性識別并清除感染細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞，可能有助于控制病毒復(fù)制和減少病毒庫。此外，對于其他慢性感染，如乙型和丙型肝炎病毒，CAR-T細(xì)胞療法也在研究之中。 當(dāng)然，非癌癥CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域的許多問題目前仍未得到探索，想要真正實現(xiàn)CAR-T在非腫瘤疾病治療中的應(yīng)用還存在許多挑戰(zhàn)和限制。 潛力巨大，但仍面臨挑戰(zhàn) 將CAR-T細(xì)胞治療與其他治療結(jié)合的潛力是非常巨大的，盡管仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。隨著越來越多的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品及其組合療法被用于治療實體瘤，以及長期數(shù)據(jù)的積累，未來我們將獲得更多對這一療法的深刻認(rèn)識。此外，目前CAR-T療法治療費用動輒上百萬，這對大多數(shù)普通患者來說是不可承受的，如何降低生產(chǎn)成本并普及這一療法，也是未來需要解決的重要問題。 CAR-T療法是腫瘤治療領(lǐng)域的一個重大飛躍，雖然目前它還不能解決多數(shù)癌癥治療難題，但為許多患者提供了前所未有的希望。未來CAR-T療法有望成為癌癥治療的中堅力量，引領(lǐng)免疫治療的新時代。無論CAR-T療法是否能夠獲得2024年諾貝爾獎，其對癌癥治療領(lǐng)域的深遠(yuǎn)影響已然不可忽視。 CAR-T療法的成功依賴于高效、精確的基因遞送，而云舟生物在這一領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗與技術(shù)積累。憑借專業(yè)的技術(shù)和豐富的項目經(jīng)驗，云舟生物可在CAR-T療法開發(fā)的多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)提供有力支持。云舟生物能夠提供高質(zhì)量、高效率的CAR-T載體設(shè)計、病毒包裝、CAR-T細(xì)胞殺傷以及功能驗證等服務(wù)，助力相關(guān)藥企開展高效的開發(fā)工作。而且云舟生物先進(jìn)的技術(shù)平臺能夠幫助制藥企業(yè)和科研機構(gòu)加速CAR-T療法的臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。隨著持續(xù)的技術(shù)創(chuàng)新，云舟生物在未來將能夠為包括CAR-T細(xì)胞療法在內(nèi)的更多前沿領(lǐng)域帶來更多的突破和支持。 參考文獻(xiàn)： 【1】https://irp.nih.gov/pi/steven-rosenberg 【2】https://dandavidprize.org/laureates/prof-zelig-eshhar/ 【3】Uscanga-Palomeque AC, Chávez-Escamilla AK, Alvizo-Báez CA, et al. CAR T Cell Therapy: From the Shop to Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2023;24(21):15688. Published 2023 Oct 28. doi:10.3390/ijms242115688 【4】Chow A, Perica K, Klebanoff CA, Wolchok JD. Clinical implications of T cell exhaustion for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(12):775-790. doi:10.1038/s41571-022-00689-z 【5】Uslu U, Castelli S, June CH. CAR T cell combination therapies to treat cancer. Cancer Cell. 2024;42(8):1319-1325. doi:10.1016/j.ccell.2024.07.002 【6】Baker DJ, Arany Z, Baur JA, Epstein JA, June CH. CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug. Nature. 2023;619(7971):707-715. doi:10.1038/s41586-023-06243-w |
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