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敲低Nrf2基因能觸發(fā)T細胞對實體腫瘤足夠強大的抗腫瘤免疫反應，成為潛在靶點
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今天和大家分享一篇2024年8月發(fā)布在cell子刊關于腫瘤微環(huán)境的最新研究的文章。題目為《Targeting ROS-sensing Nrf2 potentiates anti-tumor immunity of intratumoral CD8+ T and CAR-T cells》。 根據先前的一項研究，已經提出腫瘤特異性OS相關基因NFE2L2 (Nrf2)與高度耗竭的TI T細胞密切相關。因此，我們檢測了NFE2L家族在TI細胞中的表達，發(fā)現Nrf2的表達明顯高于其他家族。此外，我們發(fā)現，與其他免疫細胞群相比，它僅在TI T細胞中顯著增加。接下來，為了評估Nrf2表達是否影響抗腫瘤T細胞反應，我們使用Nrf2缺陷(Nrf2/)和Nrf2轉基因(Tg)小鼠，其中Nrf2在人CD2 (hCD2)啟動子的控制下過表達。Nrf2/和Tg小鼠的T細胞發(fā)育和穩(wěn)態(tài)與野生型(WT)小鼠相當。 為了探索Nrf2在腫瘤生長中的潛在作用，我們比較了皮下注射B16F10黑色素瘤、EL4淋巴瘤、MC38結腸癌或TC-1肺癌細胞的Nrf2/、WT和Nrf2Tg小鼠的腫瘤生長和存活情況。與WT和Nrf2Tg小鼠相比，Nrf2/小鼠的腫瘤生長明顯降低，小鼠存活時間延長。此外，在Nrf2/小鼠中觀察到腫瘤大小和重量減小。為了測試Nrf2/小鼠抗腫瘤反應的增強是否由T細胞介導，我們使用a-CD3抗體耗盡T細胞，發(fā)現T細胞耗盡顯著增加Nrf2-/-小鼠的腫瘤生長。此外，T細胞耗竭并沒有延長荷瘤Nrf2-/-小鼠的存活時間。T細胞，而不是B細胞，在Nrf2-/-小鼠的腫瘤排斥反應中起關鍵作用。因此，Nrf2缺失以T細胞依賴的方式促進抗腫瘤反應。接下來，我們在mRNA和蛋白水平上確定了WT和Nrf2/ TI T細胞的細胞因子譜，觀察到TI Nrf2/ T細胞中炎癥因子(包括Ifng和Il-17)的增加和抗炎因子的減少。具體而言，與TI Nrf2-/- T細胞相比，TI WT和Nrf2Tg T細胞炎癥蛋白如干擾素g (IFNg)的表達顯著降低。這些結果表明Nrf2缺失增強了TI-T細胞的活性。 1.Nrf2跟腫瘤里的極度疲勞的T細胞有很大關系，發(fā)現Nrf2的表達比其他類似的基因要高得多，與其他免疫細胞相比，T細胞里的Nrf2表達得更多。2.測試Nrf2影響T細胞對抗腫瘤的能力，兩種小鼠實驗：一種是完全沒有Nrf2基因的（Nrf2-/-），另一種Nrf2基因特別多的（Nrf2-Tg），結果顯示，沒有Nrf2基因小鼠身上的腫瘤長得慢，活得也更久。3.用抗體去除小鼠的T細胞，沒有T細胞后，這些小鼠的腫瘤又開始瘋長了。這說明T細胞在這個過程中起了關鍵作用。4.沒有Nrf2小鼠的T細胞會產生更多的“戰(zhàn)斗信號”（比如IFNg和IL-17），同時產生更少的“停止戰(zhàn)斗信號”（比如IL-4和IL-10）。 1.三種小鼠T細胞回輸做動物實驗：沒有Nrf2基因的小鼠（Nrf2-/-），正常的小鼠（OT-I），Nrf2基因特別多的小鼠（Nrf2TgOT-I），沒有Nrf2基因的小鼠的T細胞表現最好，腫瘤長得最慢，而且T細胞的數量也更多。2.這些沒有Nrf2基因的小鼠的T細胞不僅數量多，還能在小鼠體內堅持更長時間，甚至變成了能記住腫瘤的“記憶細胞”，隨時準備再次戰(zhàn)斗。3.沒有Nrf2基因的小鼠的T細胞還能幫助其他免疫細胞（如樹突狀細胞）更好地工作，抑制那些有害的細胞（如MDSCs），這樣整個免疫系統(tǒng)都變得更強大，更能對抗腫瘤。 1.先確認了一件事情：有腫瘤小鼠體內的髓源性抑制細胞（MDSCs）會分泌更多的過氧化氫（H2O2），正常小鼠則不會。2.過氧化氫（H2O2）會增加CD8+T細胞中的Nrf2基因和蛋白質的表達。不過，Nrf2基因的缺失并不會顯著影響T細胞的死亡，不管是正常的還是沒有Nrf2基因的CD8+T細胞，在受到刺激時都能正常分裂。3.當T細胞受到TCR刺激時，Nrf2的表達會在前6小時內增加，但在16小時后又會下降。這表明Nrf2在復雜的免疫反應中有一定的調節(jié)作用。4.在后續(xù)TCR刺激下，經過過氧化氫處理的正常CD8+T細胞產生的干擾素-γ（IFNγ）會顯著減少，但沒有Nrf2基因的CD8+T細胞不會。5.在過氧化氫環(huán)境下，正常CD8+T細胞中的TCR信號通路受到了抑制，而沒有Nrf2基因的CD8+T細胞TCR信號通路依然保持活躍。這些結果表明，感受氧化應激的Nrf2會抑制T細胞的激活信號，而沒有Nrf2基因的CD8+T細胞即使在充滿氧化物的環(huán)境中也能維持其效應功能和正常激活狀態(tài)。 1.為了研究Nrf2作為一種轉錄因子是如何影響T細胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中的基因表達的，對腫瘤浸潤的野生型（WT）T細胞和沒有Nrf2基因的（Nrf2-/-）T細胞進行了RNA測序分析。2.沒有Nrf2基因的T細胞在激活相關基因（如LAT、TEC和PD1）、細胞毒性相關基因（如GZMA、GZMK、CD244a和TNFRSF8）以及干擾素信號相關基因（如Ifi30、Ifi205和Irf5）的表達上都更高。3.耗竭相關基因（如CTLA4、TIGIT、LAG3和Nr4a1）的表達在沒有Nrf2基因的T細胞中則顯著降低。 為了將Nrf2效應轉化為人類T細胞免疫療法，我們評估了Nrf2在受刺激的人CD8+T細胞中的表達動力學。我們證實，在ROS和TCR刺激下，人類NRF2表達上調，與小鼠CD8+T細胞相似。為了尋找具有MDSC TME的最佳異種移植動物模型，我們研究了免疫缺陷動物模型(包括NSG和NOG小鼠)實體瘤形成后MDSCs的頻率，發(fā)現MDSCs明顯浸潤或分化到NOG小鼠的TME。與NSG小鼠相比，荷瘤NOG小鼠脾MDSC中ROS的產生被顯著誘導。為了證實CAR-T細胞的抗腫瘤作用是否被MDSCs抑制，我們將CAR-T細胞轉移到荷瘤NOG和NSG小鼠身上。在產生MDSCs的NOG小鼠中，CAR-T細胞的抗腫瘤反應顯著降低，而在NSG小鼠中則沒有。這意味著CAR-T細胞的細胞毒性作用受到富含ROS的TME通過MDSCs的嚴重影響。 為了確定靶向CAR- T細胞的Nrf2是否能夠克服由MDSCs形成的富含ros的免疫抑制性TME，我們使用短發(fā)夾RNA (shRNA)-Nrf2-CD19 CAR載體生成Nrf2KD人CD19-CAR-T (Nrf2KD CAR-T)細胞。我們評估了Nrf2KD CAR-T細胞的體外細胞毒性，并證實Nrf2KD CAR-T細胞對IM-9有效，無論H2O2處理如何，而WT CAR-T細胞在H2O2處理后顯著失去細胞毒性。將體內CAR-T細胞移植到IM-9異種移植NOG模型后， Nrf2KD CAR-T細胞表現出比對照CAR-T細胞和人T細胞更高的抗腫瘤功效。與小鼠腫瘤模型一致，與對照CAR-T細胞相比，Nrf2KD CAR-T細胞在脾臟和TILs中的數量顯著增加，而在轉移后很少檢測到這些細胞。此外，Nrf2KD CAR-T細胞在脾臟和TILs中產生的IFNg顯著增強。與熒光活化細胞分選(FACS)數據一致，Nrf2KD CAR-T細胞組的血清IFNg水平也比其他組升高，而所有組的IL-6和IL-1b水平相當。值得注意的是，Nrf2KD CAR-T細胞組脾臟和TIL中MDSCs的頻率和數量明顯低于對照CAR-T細胞組和人T細胞組。Nrf2KD CAR-T細胞組的ROS產量顯著降低。這些數據表明，在CAR-T細胞免疫治療中靶向Nrf2可以促進實體癌的治療效果。 總結該文章明確地確立了Nrf2在腫瘤通過氧化應激（OS）誘導來進行免疫逃逸中的關鍵作用。賦予腫瘤特異性T細胞抵抗氧化應激的能力對于保持這些細胞的效應功能的重要性。進一步說，通過Nrf2敲低（Nrf2KD）工程改造腫瘤特異性T細胞使其具備氧化應激抵抗能力，這本身可能就足以在實體腫瘤模型中驅動強大有效的抗腫瘤反應。盡管還需要進行更多使用實體腫瘤細胞系的研究，但僅僅通過調節(jié)Nrf2的表達就能觸發(fā)對實體腫瘤足夠強大的抗腫瘤免疫反應。這一發(fā)現對于未來開發(fā)新的免疫治療方法提供了新的思路和方向。 原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S1525001624005410 |
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