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Jak1抑制劑的研究進展，UC模型構建非常成熟，歡迎咨詢~
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近期MDL開展了托法替尼藥物的藥效模型的構建，并進行托法替尼藥物藥效的驗證，今天借此機會和大家分享下Jak抑制劑的研究進展。 文獻名稱：Advances in pharmacotherapy for ulcerative colitis: a focus on JAK1 inhibitors 文獻鏈接：https://doi.org/10.1080/14656566 ... ; 潰瘍性結腸炎（UC）是一種以黏膜炎癥復發(fā)和緩解為特征的慢性炎癥性腸�。↖BD）。粘膜炎癥通常始于直腸，并以連續(xù)不間斷的方式延伸至結腸近端，累及部分或整個結腸。據(jù)估計，全世界有680萬人患有IBD。許多細胞因子和促炎途徑在UC炎癥的發(fā)展中起著重要作用。目前UC的治療包括“傳統(tǒng)”藥物、生物制劑、JAK抑制劑和S1P受體調節(jié)劑ozanimod, ozanimod是目前唯一一種在歐洲和美國（US）批準用于UC治療的同類藥物。然而，許多UC患者對目前可用的治療沒有反應。在抗TNF誘導治療期間，臨床試驗中19-58%的患者出現(xiàn)原發(fā)性失敗，繼發(fā)性失�。ǚ磻獑适В┑谋壤s為17-22%。盡管生物制劑具有公認的療效，但大約50%以上的中重度UC患者沒有持續(xù)緩解。最近報道的UC治療不依從率為7%-72%，大多數(shù)研究報告30-45%的患者治療不依從。不依從性與復發(fā)風險增加有關。生物制劑因其大分子結構而受到阻礙，必須通過腸外給藥（例如靜脈注射或皮下注射），這帶來了負擔，因為患者需要經常前往診所進行維持治療。近年來，UC的治療藥物一直在變化，其中之一是托法替尼的引入。Tofacitinib最早被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療類風濕性關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎。在三個成功的III期研究（OCTAVE）之后，tofacitinib的適應癥被FDA進一步擴大到成人中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。托法替尼也已被EMA批準用于治療潰瘍性結腸炎。托法替尼是一種小分子藥物，半衰期短（3小時），口服后吸收迅速（達到峰值濃度0.5小時）。此外，tofacitinib不是單克隆抗體，因此沒有免疫原性風險。Tofacitinib是一種泛Jak抑制劑，除JAK1和JAK3外，對JAK2和TYK2也有中等活性。由于許多造血生長因子（包括促紅細胞生成素和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）依賴于JAK2介導的信號轉導，因此已經觀察到細胞減少與抑制JAK2有關。此外，最近的報告提出了關于使用托法替尼的安全問題。使用托法替尼（10mg）治療的患者發(fā)生肺部血栓和死亡的風險增加。最近一項非劣效性安全性試驗的數(shù)據(jù)表明，與接受TNF抑制劑的患者相比，托法替尼具有更高的主要不良心血管事件（MACE）和癌癥風險。由于上述幾點，非選擇性的泛JAK抑制可能與意想不到的不良反應有關，并強調需要開發(fā)具有選擇性抑制活性的第二代JAK抑制劑。一、JAK / STAT通路JAK抑制劑在JAK/STAT通路上發(fā)揮作用 JAK屬于一個位于細胞內的酪氨酸激酶大家族，磷酸化活化的細胞因子受體，導致信號轉導。到目前為止，在JAK家族中已經鑒定出四種蛋白：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸蛋白激酶2 （TYK2）。在這一途徑中已經發(fā)現(xiàn)了50多種細胞因子和生長因子，如激素、干擾素、白細胞介素和集落刺激因子。細胞因子與靶細胞表面的特定受體結合，導致所述受體的構象變化，從而使JAK磷酸化。通過JAKs激活受體允許信號換能器和轉錄激活因子（STAT）蛋白家族的成員與受體結合。STATs被磷酸化并形成二聚體，然后與受體分離并進入細胞核以調節(jié)基因轉錄。JAK/STAT介導的基因調控導致多種事件，包括造血、免疫調節(jié)、炎癥、組織修復、細胞凋亡和脂肪生成。JAK1在組織中廣泛表達，JAK1被多個細胞因子受體家族激活。I型細胞因子受體共同γ鏈（γc）與JAK1和JAK3異源二聚體相關，與γc受體亞基結合的細胞因子有：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21。干擾素結合II型細胞因子受體，干擾素-γ （IFN-γ）需要JAK1和JAK2信號，而干擾素-α （IFN-α）和干擾素-β （IFN-β）需要JAK1和TYK2信號。來自IL-10家族的細胞因子依賴于II型細胞因子受體，并共享共同的信號通路（JAK1, JAK2, TYK2）。結合I型受體共同糖蛋白130 （gp130）的細胞因子通過JAK1、JAK2、TYK2介導其信號。與gp130結合的細胞因子有IL-6、IL- 11、IL-13、白血病抑制因子（LIF）、抑癌素M （OSM）和纖毛神經營養(yǎng)因子（CNTF）。抑制Jak介導的炎癥通路可以調節(jié)先天和適應性免疫反應，從而減少UC的慢性腸道炎癥。IL-6、IL-12和IL-23細胞因子是IBD炎癥的重要驅動因素。JAK1激活參與IL-6、IFN和γ - c細胞因子的信號轉導。目前尚不清楚Jak1抑制劑介導的IFN抑制是否有治療益處。然而，IFN在抗病毒免疫中起關鍵作用，這可以解釋托法替尼研究中帶狀皰疹再激活發(fā)生率增加的原因。JAK2抑制可能與不良事件有關，特別是通過促紅細胞生成素、IL-3和IL-5抑制來抑制造血。因此，JAK1選擇性分子旨在通過不抑制Jak2依賴性途徑來潛在地改善這一問題。二、Filgotinib的藥代動力學非哥替尼具有口服生物利用性，且吸收迅速，在給藥后1-3小時內可達到最大血漿濃度（Cmax）。非戈替尼暴露（Cmax）和血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）隨劑量（50-200mg）的增加成比例增加。非歌替尼的主要代謝物為GS-829845，在患者血漿中30分鐘內檢測到，給藥后3 -8小時血藥濃度達到最大值。初級代謝物暴露比非戈替尼暴露平均高16至20倍。它具有類似的JAK1選擇性;然而，它的效力比母體化合物低10倍。非戈替尼是一種高可溶性馬來酸鹽片劑。根據(jù)患者的食物攝入量，與禁食患者相比，可以看到吸收的輕微延遲（2-3小時）。然而，食物攝入對菲格替尼及其主要代謝物的Cmax和AUC均無顯著影響。這兩種化合物與人血漿蛋白的結合親和力較低（<60%）。非戈替尼在第2天達到血漿穩(wěn)態(tài)濃度，其主要代謝物在第4天達到血漿穩(wěn)態(tài)濃度。Filgotinib的半衰期為4.9~10.7h, GS-829845的半衰期為19.6~27.3 h。菲格替尼在人體內的蛋白結合率為55-59%。羧酸酯酶是負責初級代謝產物形成的酶。健康患者服用[14C]-非戈替尼后，其主要代謝物約占血漿總放射性的92%。其主要代謝物及其氨基葡萄糖醛酸衍生物占尿中總放射性的68.6%。非哥替尼及其代謝物主要通過尿液排出（86.9%）。非哥替尼與其他藥物的相互作用潛力低，與常用藥物無臨床顯著相互作用。三、Upadacitinib藥代動力學在藥代動力學方面，upadacitinib立即釋放（IR）制劑在1-48mg劑量范圍內表現(xiàn)出快速吸收，在禁食條件下達到最大血藥濃度的中位時間約為1小時。在達到最大血漿濃度后，upadacitinib血漿濃度以雙相方式下降，大多數(shù)劑量的最終消除半衰期約為6-15小時。upadacitinib的最大血漿濃度在1-48mg劑量范圍內與劑量成正比。upadacitinib以不變形式通過尿液排出的百分比在16%至21%之間。每日兩次（BID）IR配方也進行了測試，并顯示在穩(wěn)態(tài)BID劑量下沒有積累。由于每日一次（QD）對患者更理想，因此開發(fā)了緩釋（ER）配方。給藥后，空腹條件下至最大血藥濃度的中位時間為2-3小時，非空腹條件下為4小時。用ER制劑第4天達到穩(wěn)定狀態(tài)。ER給藥后upadacitinib的平均末端半衰期為9~14小時。根據(jù)1期研究分析，upadacitinib ER制劑與相同劑量范圍的IR制劑相比，生物利用度為76%。 MDL目前已建立完善的UC動物模型，可進行藥物藥效研究。并已搭建分子試驗平臺、細胞試驗平臺，病理試驗平臺、臨檢試驗平臺，可以完成藥物作用機制研究等。 |
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nono20093樓
2024-09-09 10:32
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生物醫(yī)藥實驗外?金幣+1): 謝謝參與
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2024-09-09 11:34
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zusn5樓
2024-09-09 12:05
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庚辰辛丑6樓
2024-09-09 18:57
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