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具有可控光療殺菌特性的多功能絲素/納米酶復合微針的構(gòu)建
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【研究背景】 牙周炎是一種高度流行的疾病，影響高達90%的世界人口。高度動態(tài)的口腔環(huán)境、組織-牙齒“口袋”結(jié)構(gòu)和抗菌藥物耐藥性對牙周炎局部治療提出了挑戰(zhàn)，迫切需要用先進的生物材料和新的治療方法進行升級。 上海交通大學醫(yī)學院蔣欣泉專家團隊提出了一種新的牙周炎治療策略，即納米酶催化的光/化學動力學滅菌和微針原位給藥平臺的協(xié)同作用。通過在絲素蛋白（SF）生物分子上原位生長單分散的超小CuS納米酶，然后與甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸（HAMA）雜交，構(gòu)建了一種可生物降解的多功能光熱微針（MN-SF/CuS）貼片。構(gòu)建的SF/CuS微針可以方便地微創(chuàng)地深入牙周組織而不受唾液的影響，在那里它將熱作用，活性氧和銅傳遞到指定的深度，實現(xiàn)快速滅菌和抑制細菌生長。同時，SF/CuS微針實現(xiàn)了按需光療效果，而不損傷周圍正常組織。臨床前大型動物模型證實，SF/CuS微針具有優(yōu)異的不可逆抗菌活性，并促進組織再生，顯著提高牙周治療的耐受性和依從性。 【研究內(nèi)容】 微針是一種新興的局部給藥系統(tǒng)，可穿透皮膚、關(guān)節(jié)、血管等多種部位，已被廣泛研究。盡管近年來已取得了許多研究成果，但將其應用于口腔疾病，尤其是牙周組織的研究尚不多見。微針可以以無痛、微創(chuàng)的方式穿透健康牙齦，可以在牙齦溝底部保持高濃度的藥物，而不會被唾液沖洗，極大地解決了牙周袋內(nèi)藥物流失的難題。 絲素蛋白（SF）是一種理想的生物生長模板和穩(wěn)定劑，光刺激響應型CuS納米粒子由于其固有的金屬離子生物功能和光熱響應性而在生物納米藥物中得到了廣泛的研究。將SF/CuS納米酶安裝到微針系統(tǒng)中，其中光療將沿著微針內(nèi)部的孔結(jié)構(gòu)行進并到達深層組織，從而優(yōu)化光熱效應并保持納米酶的局部保留。 一、SF/CuS微針的構(gòu)建與表征 SF/CuS微針的構(gòu)建過程如圖1a和1b所示， XRD，XPS譜圖（圖1f）和FTIR譜圖（圖1g）表明成功合成了六方相CuS和SF/CuS。 我們進一步研究了各種微針貼片的光熱性能，各種微針的光熱圖像顯示，每根針在各種照射強度下都具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換特性而沒有任何變形（圖2），這有助于MN將光傳輸?shù)浇M織的更深層并在指定位置產(chǎn)生熱量。微針貼片的多孔結(jié)構(gòu)更有利于光捕獲和多重散射，這可以促進其光吸收，因此導致更好的光熱轉(zhuǎn)換效率。 固體瓊脂實驗表明具有良好的生物降解能力。NIR激光照射減緩了MN-SF/CuS和MN-CuS貼片的溶解（圖2j），微針的這一特性可以緩解納米酶在短時間內(nèi)的突釋，增加貼片的工作時間，從而減少無機顆粒的治療頻率和副作用。 二、抗菌和抗生物膜活性的評價 牙齦卟啉單胞菌（P.gingivalis）和具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）（F.有核菌）是牙周炎的主要致病菌。將細菌與CuS或SF/CuS在NIR照射下共培養(yǎng),結(jié)果表明光熱效應下的死亡細菌的增加，顯示活菌的比例最低。采用掃描電鏡和透射電鏡觀察了細菌的形態(tài)。結(jié)果表明，CuS和SF/CuS可破壞細胞膜，導致核酸和蛋白質(zhì)滲漏，最終導致細菌死亡。菌斑生物膜積累在牙周炎中非常常見，CuS和SF/CuS各自能夠極大地抑制細菌生物膜形成。 三、通過調(diào)節(jié)ROS產(chǎn)物和溫度促進抗菌 在近紅外輻射下，SF/CuS產(chǎn)生的高溫不僅破壞了細菌的膜結(jié)構(gòu)，降低了細菌的活性，而且還促進了ROS的產(chǎn)生。同時，產(chǎn)生的活性氧可與受損的細菌細胞膜相互作用，造成細胞膜破裂，誘導蛋白質(zhì)滲漏，甚至進入細菌內(nèi)部破壞DNA和細胞器，最終安全高效地殺死細菌。通過物理和化學手段相結(jié)合，可以在發(fā)揮良好治療效果的同時，更好地避免細菌耐藥性的產(chǎn)生。 四、SF/CuS納米酶的生物相容性和細胞適應性 牙齦成纖維細胞（gingivalfibroblast，GF）是牙齦組織中的主要細胞。采用CCK-8和鈣黃綠素-AM/碘化丙啶（Calcein-AM/PI）染色法評價CuS和SF/CuS與GF細胞的生物相容性。結(jié)果表明，SF具有優(yōu)異的生物相容性，而且使超小CuS納米酶均勻分布而不聚集。 為了研究SF/CuS的潛在生物學功能，我們進行了全RNA測序，主成分分析（PCA）（圖6a）SF/CuS處理的潛在信號傳導途徑。結(jié)果顯示，p53在許多生物和病理過程中發(fā)揮作用，如免疫反應，代謝和抗氧化防御。總之，這些結(jié)果表明SF/CuS納米酶通過改善p53穩(wěn)定性、防止p53降解和限制巨噬細胞的鐵凋亡從而影響其免疫活性來抑制炎癥。 五、犬牙周炎模型的體內(nèi)療效 通過絲線結(jié)扎和細菌涂布法構(gòu)建了犬牙周炎模型，評價了各種微針貼劑的體內(nèi)抗菌和促進組織再生能力。植入后8周，通過重建的三維（3D）和二維（2D）圖像評價所有實驗組的牙槽骨增加水平（圖7 b）。MN-SF/CuS治療后，牙周組織的骨量和牙槽骨面積均明顯增加，說明MN-SF/CuS治療后牙周炎得到明顯改善。表明MN-SF/CuS在近紅外照射下可以促進牙槽骨修復并有效治療牙周炎。 通過VG染色，可以清楚地觀察牙齒與其周圍牙周組織的接觸情況，并可以直接觀察牙齒周圍牙周骨組織的高度和生長情況。結(jié)果顯示，MN組骨組織深染紅色，骨組織薄，高度低。在頰側(cè)和舌側(cè)，MN-SF/CuS組牙周骨組織的生長和厚度均顯著高于MN和MN-CuS組（圖7d）。硬組織切片經(jīng)美藍染色后，MN-SF/CuS組的牙周骨組織在頰側(cè)和舌側(cè)均有明顯的小梁結(jié)構(gòu)，小梁結(jié)構(gòu)粗大而堅固，周圍有深藍色的成骨細胞（圖7e）。MN-SF/CuS可顯著消除局部組織的細菌侵入，具有良好的抗菌效果，在治療組織感染方面具有良好的應用前景。 【結(jié)論】 本研究成功構(gòu)建了一種新型光熱微針（MN-SF/CuS）貼片，用于基于有機-無機雜化SF/CuS納米酶性質(zhì)的深層牙周袋的抗菌治療和促進組織再生。MN-SF/CuS可以將光靶向傳輸?shù)浇M織的更深層，以在NIR照射下實現(xiàn)局部高溫和可控的ROS產(chǎn)生。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，SF/CuS具有良好的抗菌效果，MN-SF/CuS貼片通過光熱效應、POD樣活性和銅釋放的協(xié)同作用，有效地消除了深部組織炎癥，促進了組織再生�？咕鷻C理研究表明，光熱作用和產(chǎn)生的活性氧破壞細菌細胞膜，導致蛋白質(zhì)、核酸等物質(zhì)的滲漏，殺死細菌，抑制細菌生物膜的形成。 我們的光熱微針貼片為未來牙周炎和深部組織炎癥的治療提供了新的視角。 原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102297 |
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